华山医院神经内科 血管组 李思源

心房颤动（Atrial fibrillation，AF）是急性缺血性卒中最重要的危险因素之一，口服抗凝治疗能有效预防AF相关卒中，已被各大国际指南强烈推荐用于AF患者缺血性卒中二级预防。在抗凝药物的选择上，非维生素K拮抗剂口服抗凝剂（Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）药代动力学稳定，与华法林相比具有起效快、药物相互作用少、无需实验室监测的优势。针对NOACs的四项大型临床试验及荟萃分析已证实其疗效不劣于华法林，同时不增加出血风险，成为近年来临床应用的主流药物，但现行指南尚未提供启动NOACs最佳时机的循证证据。对此，来自瑞典的Jonas Oldgren教授团队设计了TIMING研究并在2021 ESOC分享了部分研究结果。

TIMING研究是一项基于注册登记队列开展的多中心、开放标签、盲法终点、非劣效性、随机对照临床试验，主要目的是比较AF患者缺血性卒中事件发生后早期或延迟启动NOACs的有效性和安全性。瑞典卒中登记（Swedish Stroke Register，Riksstroke）具备集成的计算机随机化模块，用于患者的入组、随机化和随访。

入组标准：

（1）年龄≥18岁，急性缺血性卒中合并AF的患者

（2）适宜且愿意启动NOACs治疗

（3）签署知情同意书

排除标准：

（1）NOACs禁忌症（例如持续出血、机械心脏瓣膜等）

（2）正在接受NOACs治疗（至急性缺血性卒中事件发生时未停用≥2天）

（3）INR＞1.7

（4）溶栓/取栓后未进行影像学检查(CT/MRI)

符合条件的患者在发病后72小时内被1:1随机化至早期（≤4天）或延迟（≥5-10天）启动NOACs治疗两组（以下简称早期组、延迟组），NOACs（阿哌沙班、达比加群、依度沙班或利伐沙班）的选择由主治医师酌情决定。该研究同时纳入一个大型观察队列用以验证研究结果的外部效度，此队列中的患者在发病10天内非随机地接受早期或延迟NOACs治疗。研究的主要终点采取复合终点，包括90天内发生的卒中复发、症状性颅内出血和全因死亡。研究的非劣效界值为3%。

自2017年4月至2020年12月，TIMING研究共纳入888名患者，平均年龄约78岁，女性患者占46%。早期组450名，延迟组438名，两组间基线特征均衡可比，包括年龄、性别、已知心脑血管疾病危险因素、初始NIHSS评分（中位数=4）及再灌注治疗方式等。早期组启动NOACs治疗的平均时间为发病后2-3天，延迟组为5-6天。所有患者随访至少90天，早期组复合终点事件的发生率低于延迟组（6.89% vs 8.68%）,差值-1.79%（95% UCL 1.74%），非劣效结论成立，优效性检验 P=0.380。在进一步的COX回归分析中，研究尚不能证明早期启动NOACs能降低复合终点事件的风险(HR：0.78；95% CI：0.48-1.25)；对单一事件的分析也未发现早期启动NOACs能降低90天内卒中复发率(HR：0.67；95% CI：0.34-1.33)和全因死亡率(HR：0.81；95% CI：0.45-1.44)。值得注意的是，TIMING研究的888名患者中，无一在90天内发生症状性颅内出血，仅有11例（早期组7例，延迟组4例）发生国际血栓与止血协会（ISTH）定义的大出血，其中4例（早期组2例，延迟组2例）发生颅内出血。TIMING研究的观察队列共纳入9063名患者，相关外部验证结果未公布。

综上，TIMING研究的初步结果表明在房颤患者发生急性缺血性卒中事件后早期（≤4天）给予NOACs抗凝治疗在有效性及安全性方面不劣于延迟治疗（≥5-10天）。值得期待的是，目前国际上尚有三项大型临床试验正在围绕这一主题进行，分别是ELAN（瑞士）、OPTIMAS（英国）和START（美国）。对TIMING研究未涉及的问题，如是否应该根据卒中严重程度调整抗凝治疗的时机，有望在这些研究中得以解答，从而为房颤相关缺血性卒中早期启动抗凝治疗提供可靠且更全面的证据。