胃癌目前仍是威胁人类健康最常见的恶性肿瘤之一。据2024年最新发布的全球癌症数据统计，胃癌的新发病例数和死亡病例数均居恶性肿瘤的第五位，其中新发病例数为96.84万例，死亡病例数为65.99万例。我国是胃癌高发区，约占全球近一半的病例。近年来，以手术治疗为主，围手术期联合放疗、化疗的综合治疗模式逐步改善了进展期胃癌患者的预后。

然而，在围手术期治疗的具体模式上各个地区还是有所差异：在东亚地区主要是胃癌D2根治术联合术后辅助化疗模式；在北美地区主要是手术联合术后同步放化疗模式；在欧洲主要是术前新辅助联合手术联合术后辅助化疗模式。随着免疫治疗在晚期胃癌一线选择取得阳性结果，针对局部晚期胃癌围手术期免疫治疗的研究也在逐步向前推进。

术后辅助治疗

在术后辅助治疗方面，主要来自CheckMate-577和ATTRACTION-5研究的探索。

CheckMate-577研究是一项来自全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验，该研究纳入了794例接受新辅助放化疗的食管癌或食管胃结合部癌的患者，2: 1随机分配至术后辅助纳武利尤单抗组532例与安慰剂组262例，两组中食管和胃结合部癌患者比例达42%。结果显示，纳武利尤单抗组的中位无病生存（DFS）期为22.4个月（95%CI: 16.6~34.0），安慰剂组的中位DFS期为11.0个月（95%CI: 8.3~14.3），提示术后辅助纳武利尤单抗明显获益（P<0.001）。亚组分析显示，食管胃结合部癌人群的中位DFS期也达21.4个月。

该研究提示术后辅助免疫治疗能为此类患者带来获益，但该研究的治疗模式主要还是以食管癌为主。对于进展期胃癌，术后辅助化疗能带来生存获益是东西方一致认可的，在辅助化疗的基础上联合免疫治疗能否带来更多获益是值得探索的。

2024年，ATTRACTION-5研究公布了生存数据。该研究也是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验。研究共入组755例接受了D2或扩大胃癌根治术的Ⅲ期的胃或食管胃结合部腺癌患者，随机分至术后化疗联合纳武利尤单抗组377例与术后化疗联合安慰剂组378例。结果显示，两组的无复发生存(RFS)率并未显示明显差异，两组三年RFS率为68.4%对65.3%。在亚组分析中，对于PD-L1表达阳性的患者，HR为0.33（95%CI: 0.14~0.75），提示术后化疗联合纳武利尤单抗可延长这类患者的RFS期。但该研究纳入的PD-L1表达阳性的患者较少，在术后化疗联合纳武利尤单抗组为52 (14%)例，在术后化疗联合安慰剂组为34 (9%)例。

现阶段主流的观点认为免疫治疗潜在获益人群主要有以下特点，包括PD-L1表达阳性、MSI-H、高肿瘤突变负荷及EBV+等，该研究的入组PD-L1表达阴性患者太多或许是研究未能达到主要研究终点的重要原因。基于ATTRACTION-5研究结果，到目前为止，免疫治疗尚不推荐用于胃及食管胃结合部腺癌患者术后辅助治疗。

笔者认为，可能是行根治性手术切除后机体理论上处于无瘤状态，特别D2根治术中彻底的淋巴结清扫，体内的肿瘤免疫微环境相继发生改变，使得免疫检查点抑制剂的作用被弱化。因此，把免疫治疗移至术前可能才能发挥更大的作用。

新辅助治疗

在新辅治疗方面，已有不少研究在进行了探索。2024年初，中山大学肿瘤防治中心率先报道了NEOSUMMIT-01研究，该研究是一项前瞻性、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合SOX/XELOX化疗与对比单纯SOX/XELOX化疗围术期治疗局部进展期胃癌的有效性与安全性。研究入组108例局部进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者，1:1随机分配至围手术期特瑞普利单抗联合化疗组54例与围手术期单独化疗组54例。结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组的病理显著缓解率比例明显高于化疗组（44.4%对 20.4%, P=0.009)。同时，特瑞普利单抗联合化疗组的病理学完全缓解（pCR）率也显著高于化疗组（22.2%对7.4%, P=0.03）。特瑞普利单抗联合化疗组可使得肿瘤更明显降期（ypT0-2, 46.3%对22.2%, P=0.008），并且整体安全性良好。该研究是全球首个报道的局部进展期胃癌围术期化疗联合免疫治疗取得主要研究终点的随机对照临床研究。

紧随其后，德国也报道了DANTE研究，该研究是一项多中心、随机的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，旨在评估阿替利珠单抗联合FLOT方案作为围手术期治疗对可切除食管胃结合部癌患者的疗效和安全性。研究将295例患者随机分配至两组：A组接受4个周期的术前和术后FLOT联合阿替利珠单抗治疗，随后进行8个周期的阿替利珠单抗维持治疗；B组仅接受FLOT方案治疗。结果显示，FLOT联合阿替利珠可以达到更好的降期效果和pCR（24%对15%, P=0.032）。亚组分析显示，对于PD-L1高表达和MSI-H的人群获益更为显著。在不良事件方面，两组的发生率和严重程度相似，整体安全性良好。

同样，在2023年ESMO大会中，KEYNOTE-585和METTERHORN研究也进行了近期疗效甚至长期生存数据的报道。KEYNOTE-585研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的III期临床试验，旨在评估新辅助/辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗，序贯辅助帕博利珠单抗或安慰剂在局部晚期、可切除的胃癌或食管胃结合部癌的效果，该研究还设置了FLOT治疗队列，该研究的主要研究终点是pCR率、无事件生存（EFS）期和OS期。研究共纳入1007例患者，其中804例进入主要队列（402例对402例），203例进入FLOT队列（100例对103例）。结果显示，在主要队列中，联合治疗组和安慰剂组的pCR率分别为13.4%和2.0%，达到统计学差异（P<0.001）。对于主要队列+FLOT队列，两组的pCR率分别为14.2%和2.8%。主要队列中两组的中位EFS期分别为44.4个月和25.7个月（HR=0.81; 95%CI: 0.67~0.98），尽管P值0.0198，但是没有达到预测的0.0178，因此该研究为阴性结果。安全性方面，两组任意级别治疗相关不良事件的发生率分别为95%和96%，整体安全性良好。KEYNOTE-585研究的失败可能与其缺乏优势人群的筛选和研究中过多的中期分析消耗了相应的α值有关。

METTERHORN研究也是一项多中心的随机Ⅲ期临床试验，报道了欧洲围手术期化疗联合免疫治疗的近期疗效结果，结果显示，对比FLOT方案的围手术期治疗方案，围手术期FLOT联合度伐利尤单抗可进一步提高pCR率，但是尚无生存数据报道。

因此，基于目前研究，围手术期化疗联合免疫治疗可有效提高pCR率，但是能否提高最终生存仍需要METTERHORN等Ⅲ期临床研究的最终生存数据公布。

学后小问答

以下哪个研究胃癌不是围手术期化疗联合免疫的RCT：

A. NEOSUMMIT-01

B. KEYNOTE-585

C. METTERHORN

D. PANDA

E. DARGON IV

答案将在下期公布~

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明日文章 /

  胃癌围手术期治疗方案的新探索

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