周琦教授

子宫颈癌是可防可治的癌症，WHO提出消除子宫颈癌全球战略，我国积极响应，开展HPV疫苗接种和子宫颈癌筛查，加强子宫颈癌早诊早治，在消除子宫颈癌的道路上迈出了坚实的步伐，我们看到了未来我国减少子宫颈癌发病的希望。我国癌症中心发布的全国癌症统计数据报告显示，2022年中国子宫颈癌新发病例数约为15.07万例，死亡病例数约为5.57万例^[2]。在我国约有一半的确诊病例为局部晚期子宫颈癌^[3]。高危局部晚期子宫颈癌患者的5年生存率不佳（FIGO 2018 ⅢA期：40.7%；ⅢB期：41.4%；ⅢC1期：60.8%；ⅢC2期：37.5%；ⅣA期：24%）^[4]。局部晚期子宫颈癌长达二十余年的标准治疗是同步放化疗，但治疗效果不理想，且子宫颈癌一旦复发，治疗效果差。淋巴结转移、局部肿瘤大和临近脏器侵犯是局部晚期子宫颈癌预后不良因素，这部分患者的疾病控制率和生存率均低于没有高危因素的患者，针对这些患者，同步放化疗结束后再化疗没有得到降低复发率的结果^[5]，迫切需要新的治疗方案来改善这些患者的预后。

子宫颈癌是一种与HPV感染相关的肿瘤，通常具有较高的PD-L1阳性率和较高的肿瘤突变负荷，对免疫治疗具有良好的响应。众多临床研究已探索免疫联合化疗在复发或转移性子宫颈癌中的应用，并取得了积极的结果^[6]。那么，如果将免疫治疗前移至局部晚期子宫颈癌阶段，并与放化疗联合使用，是否也能取得同样积极的结果呢？KEYNOTE-A18研究为此提供了证据。这是一项针对高危局部晚期子宫颈癌患者的Ⅲ期临床试验，评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合同步放化疗的疗效。首次中期分析数据显示，在中位随访17.9个月时，与单纯放化疗相比，帕博利珠单抗联合同步放化疗序贯帕博利珠单抗（~2年），可在新诊断的高危局部晚期子宫颈癌患者中显著降低30%的疾病进展或死亡风险（HR 0.70，95% CI 0.55～0.89，P=0.0020），2年无进展生存率提高了11%（68% vs. 57%）。亚组分析进一步显示，对于FIGO 2014 Ⅲ-ⅣA期子宫颈癌患者，PFS改善更加显著，疾病进展或死亡风险降低了42%（HR 0.58，95% CI 0.42～0.80）。美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年1月批准帕博利珠单抗联合放化疗用于治疗FIGO 2014 Ⅲ-ⅣA期子宫颈癌，2024年NCCN子宫颈癌临床实践指南（第2版）首次推荐该方案。该研究结果于2023年10月在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布^[7]，原文于2024年4月发表在《The Lancet》^[8]。

我们基于循证医学依据，编撰了2024年版的《子宫颈癌免疫检查点抑制剂临床应用指南》，根据不同的证据级别和中国药物的可及性进行不同的推荐，希望能在众多免疫检查点抑制剂上市的今天，帮助妇科肿瘤临床医生正确选用免疫检查点抑制剂，真正让患者获益，我们也将在每年进行指南更新。

指南将帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期子宫颈癌纳入指南，并作为2A类推荐，主要基于已发表的临床证据。临床上局部晚期子宫颈癌患者有未被满足的治疗需求，KEYNOTE-A18研究证据支持帕博利珠单抗联合同步放化疗序贯帕博利珠单抗（~2年）可减少复发，我们相信，帕博利珠单抗联合同步放化疗将为FIGO 2014 Ⅲ-ⅣA期子宫颈癌患者提供一种新的、有效的治疗选择，从而改善患者的预后。

KEYNOTE-A18研究随时间推移，数据不断更新，二次中期分析数据显示，在中位随访29.9个月时，相较于单纯放化疗，帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗新诊断的高危局部晚期子宫颈癌患者显著降低了33%的死亡风险（HR 0.67，95% CI 0.50～0.90，P=0.0040），3年总生存率提高了7.8%（82.6% vs. 74.8%）。亚组分析进一步显示，对于FIGO 2014 Ⅲ-ⅣA期子宫颈癌患者，OS改善更加显著，死亡风险降低了43%（HR 0.57，95% CI 0.39～0.83）^[9]。

改善总生存期是评估癌症治疗效果的关键指标之一，显著延长患者的生存时间，反映了治疗方案的有效性。该研究数据还将更新，我们期待长期随访数据。同时我们也注意到在FIGO 2014 ⅠB2-ⅡB期伴淋巴结阳性的子宫颈癌患者亚组，事件数的积累尚不足够，仍需要长期随访来观察其疗效。随时间的延长和更多的临床数据公布，这一研究结果会使更多高危局部晚期子宫颈癌患者获益，提高患者总生存率是我们的目标。

周琦教授

在2024年10月举行的美国放射肿瘤学会年会（ASTRO）上，公布了帕博利珠单抗联合同步放化疗的详细安全性数据。在同步放化疗联合免疫治疗阶段，帕博利珠单抗联合同步放化疗与单纯同步放化疗相比，3-5级治疗相关不良事件的发生率分别为62.7%和57.9%。在单药治疗阶段，帕博利珠单抗与安慰剂相比，3-5级治疗相关不良事件的发生率为16.7%和9.6%。虽然在同步放化疗期间不良事件相对更为常见，但研究结果显示，增加帕博利珠单抗并未显著提高不良反应的发生率，也未对放疗的完成率产生影响。98%的患者顺利完成放疗，治疗的中位时间为52天，其中75%的患者在56天内完成放疗。这表明帕博利珠单抗联合同步放化疗的方案具有可管理的安全性特征。此外，免疫相关不良事件的总体发生率较低，且患者的生活质量良好^[10]。

周琦教授

亚洲人群299例（中国大陆149例、日本90例、韩国26例、泰国20例、中国台湾14例，占全球入组人数的28%），首次和二次中期分析的数据分别于2024年6月的欧洲肿瘤内科学会妇科肿瘤学大会（ESMO GYN）和2024年10月的国际妇科肿瘤大会（IGCS）上公布。首次中期分析结果显示，相较于单纯放化疗，帕博利珠单抗联合放化疗治疗新诊断的高危局部晚期子宫颈癌患者显著降低了45%的疾病进展或死亡风险（HR 0.55，95% CI 0.35～0.88），2年无进展生存率提高了17.8%（77.6% vs. 59.8%）^[11]。二次中期分析时，PFS的HR值更新为0.61，即降低疾病进展或死亡风险39%，2年无进展生存率与对照组相比提高了14.1%（78.3% vs. 64.2%）^[12]。

中国大陆人群在本研究中入组149例（占亚洲入组人数的49.8%），首次中期分析的数据于2024年9月在中国临床肿瘤学会（CSCO）上公布。中位随访19.9个月，相较于单纯放化疗，帕博利珠单抗联合放化疗治疗新诊断的高危局部晚期子宫颈癌患者显著降低了69%的疾病进展或死亡风险（HR 0.31，95% CI 0.15～0.64），2年无进展生存率与对照组相比提高了27.8%（86.3% vs. 58.5%）^[13]。

与全球人群相比，亚洲人群，尤其是中国大陆人群的两组间差异更为明显，这可能部分归因于亚洲和中国大陆人群中FIGO 2014 Ⅲ-ⅣA期及鳞状细胞癌的比例较高，其他可能的原因仍需进一步分析与探索。

周琦教授

中国由于地域差异和医疗资源的不平衡，更多的局部晚期子宫颈癌发生在医疗资源匮乏地区。首先，我们希望通过各种渠道，加强学术交流，加强子宫颈癌规范治疗的执行，通过开展定期的培训增强医生对指南的理解与应用，提升治疗前临床决策的科学性和规范性能力；要很好地学习指南，运用指南，正确认识子宫颈癌分期，利用先进的增强MRI/增强CT和PET检查，正确诊断ⅢC期子宫颈癌，特别是ⅢC2r期这部分患者，更容易出现近期的远处转移或复发，针对已有的研究结果，将治疗考虑同步放化疗联合免疫治疗运用于这部分患者，让部分患者生存最大获益。免疫治疗的可及性也是中国，特别是西部地区的瓶颈，希望能惠及更多的患者；我们还要强调对不适合手术治疗的子宫颈癌患者不应勉强手术，术后补充治疗，实践证明多重治疗叠加并不提高子宫颈癌疗效。

其次，在临床实践中，加强多学科团队（MDT）的协作至关重要。局部晚期子宫颈癌的治疗具有较高的复杂性，最佳治疗方案的选择通常需要病理诊断、影像诊断、妇瘤外科、妇瘤放疗和妇瘤内科等多个专业的医生的协作。因此，建立高质量的子宫颈癌MDT团队，从全面评估患者的病情，到制定个体化的治疗方案的治疗模式，才能全面提升子宫颈癌诊疗水平。针对一些年轻、有器官功能保留需求的患者我们更提倡多学科联合诊疗决定个体化治疗方案。我们也希望在中国开展更多子宫颈癌的临床研究，如局部肿瘤大，可能同步放化疗不敏感，开展新辅助免疫联合化疗的临床研究等，随着研究的深入，让中国的临床医生不断更新对疾病的认识，从依据指南施治，到积极开展符合中国国情的临床试验，再到发出诊治指南更新的中国声音。

总之，子宫颈癌消除要从普及HPV疫苗接种率，加强早诊早治入手，减少晚期子宫颈癌发生，加强子宫颈癌治疗的规范化和治疗后随访，以减少复发、及早发现复发，利用先进的诊疗技术，针对目前预后尚需改善的高危局部晚期子宫颈癌，在同步放化疗同时，联合免疫治疗是一个好的选择。提高子宫颈癌治愈率，做更多的针对复发、转移和难治性的子宫颈癌治疗的研究，为健康中国，为提高子宫颈癌治愈率，提高癌症总体5年生存率做贡献。