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近日，上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧团队在著名学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell，影响因子50.3，中国科学院一区）发表重要研究成果，首次揭示了肿瘤固有表观遗传失调影响癌相关成纤维细胞异质性从而促肿瘤代谢重塑的理论和机制。该研究在组蛋白甲基转移酶SETD2缺陷型胰腺肿瘤中鉴定出一类富脂型CAF亚群，揭示了表观遗传元件调控肿瘤细胞-CAF交互作用的分子机制，并为该亚型胰腺癌患者提供了靶向氧化磷酸化的替代治疗策略。
胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，5年生存率仅11%左右，目前手术切除仍是胰腺癌患者唯一可能长期生存的治疗手段。然而胰腺癌发病隐匿发展迅速，仅15%~20%患者确诊时具备手术指征；以吉西他滨为代表和组成的一线化疗药物缓解有限，缺乏有效靶点及靶向药物。胰腺癌患者中存在大量表观遗传元件的突变或失调，其中SETD2突变占3%~8%，且约三分之一患者肿瘤呈现低表达状态，因此探索针对SETD2缺陷亚型的精准诊疗方案将惠及大量患者。但目前为止，尚无针对SETD2的特异性药物。
胰腺癌中存在大量的肿瘤相关成纤维细胞（CAF），形成致密纤维化的结缔组织基质，既能阻断药物递送，又能通过多种方式促肿瘤细胞生存发展，成为胰腺癌难治的原因之一。本研究通过单细胞转录组数据在SETD2缺陷型胰腺肿瘤中鉴定出一群特殊的富脂型CAF，具ABCA8a特异性标记，空间上紧靠肿瘤细胞，且存在紧密的CAF-肿瘤细胞通讯。SETD2缺陷型胰腺肿瘤细胞通过BMP2-BMPR信号轴促富脂CAF细胞形成，反过来这类富脂型CAF通过ABCA8a 转运蛋白将脂质转运给肿瘤细胞，促进肿瘤细胞朝着以氧化磷酸化为主的代谢方向重塑。
进一步本研究利用SETD2缺陷型胰腺肿瘤的代谢特征提出了精准靶向的策略。S-Gboxin是近年报道的小分子，能够特异性作用于过强的OXPHOS（如代谢旺盛的肿瘤细胞）而对健康体细胞影响较小。本研究利用小鼠和胰腺癌PDX临床前模型证实S-Gboxin对SETD2低表达的胰腺肿瘤具有更显著的抑制效果。
该论文唯一通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院研究员薛婧，仁济医院副研究员牛宁宁、博士研究生沈叙清以及西安交通大学第一附属医院胰腺外科主任王铮为论文的共同第一作者。
来源：上海交通大学医学院附属仁济医院
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