美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）即将拉开帷幕。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，将汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会将有超过2400篇研究将在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，仍将一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       当地时间6月2日上午的“胃肠道肿瘤（Gastrointestinal Cancer）”专场，报告了一项“在既往接受顺铂和吉西他滨（CisGem）联合化疗一线治疗失败的晚期胆管癌患者中，探讨mFOLFOX方案化疗联合积极症状控制（ASC）对比单纯ASC是否可带来生存获益的随机III期、多中心、开放性研究（摘要号4003），中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院郝纯毅教授、李成鹏医生针对这项研究进行点评。

研究简介

题目  在既往应用顺铂/吉西他滨（CisGem）化疗的局部晚期/转移性胆道癌的患者（ABC）中，单独使用活动症状控制（ASC）对比ASC与奥沙利铂/ 5-FU化疗（ASC + mFOLFOX）联合治疗的随机III期、多中心、开放性研究

背景

       目前CisGem作为ABC的一线化疗有A级证据支持；而二线化疗暂无可靠的证据。

方法

       将CisGem诊断后疾病进展的ABC患者随机（1：1）分为ASC + mFOLFOX组或ASC组。按血清白蛋白水平（<35 对比≥35 g/ L），铂敏感性（根据一线CisGem测定）和疾病程度（局部晚期与转移）进行随机化分层。入选ECOG PS 0-1，入选骨髓、肾、肝功能可耐受以及满意的胆道引流患者。主要终点是总生存（OS），样本量假设风险比（HR）为0.63。假设ASC的中位生存期为4个月。

结果

       自2014年3月至2018年4月，该研究总计纳入162例患者，原发肿瘤为肝内胆管细胞癌72例（44%），肝外胆管癌者45例（28%），胆囊癌34例（21%），壶腹癌11例（7%）。患者随机分为两组，每组81例，除既往铂剂化疗是否敏感外，两组间基线特征均衡。其中一组进行ASC联合mFOLFOX方案化疗。ASC具体方案如下，每月进行临床评估，如果有需要处理的症状进行积极症状控制（如胆道引流、抗生素、镇痛药、类固醇激素、止吐药及其他控制症状的姑息治疗、姑息性放疗或输血等），而mFOLFOX化疗方案如下：左亚叶酸钙175 mg（或亚叶酸钙350 mg），奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉注射，2400 mg/m2持续静脉注射，q14d，最多12周期。而对照组仅接受ASC。结果显示，ASC联合mFOLFOX方案化疗对比单纯ASC组，中位OS期分别为6.0个月对5.3个月（HR 0.69，P = 0.031），6个月OS率分别为50.6%对35.5%，12个月OS率分别为25.9%对11.4%。3-4级不良反应率两组分别48%、39%。ASC联合化疗组无化疗相关的死亡发生，而乏力和中性粒细胞减少的发生率高于对照组，其余不良反应发生率基本相当。

结论

       ASC联合mFOLFOX有望成为既往接受CisGem一线治疗失败的晚期胆管癌标准的二线治疗方案。

专家点评

       ASC联合mFOLFOX作为晚期胆管癌标准的二线治疗方案有待商榷。 

高证据级别二线治疗方案欠缺

       临床上发现，约60-70%的胆道恶性肿瘤患者确诊时已丧失手术机会，大部分只能接受姑息化疗，这类患者的中位OS期往往不超过12个月。自ABC-02研究结果公布以来，CisGem一直被推荐为晚期胆管癌的一线治疗方案。而在一线化疗失败后，绝大多数二线及以后治疗方案被证实效果有限。另外，此类患者在疾病进展后，往往存在体力状况较差，难以耐受后续治疗的情况，大部分只能接受支持治疗。2014年《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）发表了一项二线治疗的系统回顾，结果提示各种二线治疗方案的证据级别均较低。由于之前尚无研究确立一线化疗失败后的标准二线治疗方案，故ABC06研究公布其结果之前吸引了学界的一定关注。

       既往二线治疗的临床研究大多数为二线单臂研究，仅有少数证据级别较高的随机对照研究，其中2018年我国浙江大学第一附属医院进行的一项Ⅱ期随机对照研究，总计纳入60例CisGem一线化疗失败的患者，对比XELIRI和伊立替康单药，二者mPFS（中位无进展生存）分别3.7对2.4个月（p=0.036），9个月OS率分别60.9% 对32%（P=0.045），但OS却没有统计学差异。此外2018年丹麦学者报道了一项Ⅱ期单臂研究，总计纳入50例CisGem一线化疗失败的患者，给予卡培他滨、伊立替康、吉西他滨联合贝发珠单抗4药联合化疗，其mPFS为3.6个月，mOS为6.4个月，客观有效率仅6%。除细胞毒药物外，多种靶向药物如索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、帕尼单抗、西妥昔单抗等在晚期胆管癌中也开展了研究，但均没有阳性的结果。

       和既往的研究相比较，ABC06研究的确获得了其预期的结果，OS的改善在统计学层面上有意义，但值得注意的是mOS的延长实际仅0.7个月，对临床而言意义相当有限。所以其研究者所宣称的mFOLFOX化疗联合积极症状控制有望成为标准二线治疗方案的结论值得进一步商榷。

未来研究方向

       随着免疫治疗时代的来临，免疫检查点阻断药物逐渐成为各种肿瘤的研究热点，我国学者在胆道恶性肿瘤领域也进行了许多探索性的工作。2018年ASCO GI会议上，北京协和医院报道了派姆单抗或纳武单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝内胆管细胞癌的有效性和安全性，14例多线治疗失败的患者中，有3例患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为21.4%，疾病控制率（DCR）达到93%，该研究中通过二代测序技术发现的高肿瘤突变负荷的患者，其PFS时间更长。而2019年解放军总医院报道的一项30例纳武单抗单药治疗转移性胆管癌患者的研究中，1例达到CR，5例达到PR，12例为SD，ORR为20%，DCR为60%。上述研究的结论显示，和传统细胞毒药物相比免疫治疗更有优势和应用前景。对于晚期胆管癌患者，免疫治疗或免疫治疗联合靶向药物可能是今后更需要重点关注并开展临床研究。