胃癌是世界上第三大最常见的癌症死亡原因，众多研究表明，胃癌的发生与Hp密切相关。既往系统综述与荟萃分析表明，在感染Hp的健康人群中进行Hp根除治疗，可以降低胃癌的发病率，但是没有相关数据提示根除Hp对胃癌死亡率的影响。近期，Gut 杂志刊登了一项由Alexander Charles Ford等教授主导的系统回顾与荟萃分析，该研究数据的公布，不仅提示根除Hp可预防胃癌的发生，同时填补根除Hp影响胃癌死亡率的空白，为推行Hp筛查与根除再添有力新证据！

▷ 研究回顾：研究人员对2020年2月前的随机对照试验（RCT）进行检索，筛选符合条件的RCT研究，纳入Hp检测阳性的健康成人（≥18岁）以及接受内镜下黏膜切除术（EMR）的Hp阳性胃瘤变患者，对照组人群接受安慰剂或不接受任何治疗，并对以上人群进行至少2年以上的追踪随访，以观察Hp根除治疗对未来胃癌发生率的影响；对Hp根除治疗组与对照组数据的需要治疗人数（NNT）、相对危险度（RR）及残疾调整寿命年（DALYs）进行相关分析。

▷ 研究结果：该分析最终纳入10篇文章，报告了来自7个独立RCT的相关数据，其中包括8323例健康人，1841例胃癌前病变患者。筛选的大部分试验均在山东烟台、山东临朐、福建长乐、韩国高阳、日本等东亚地区展开，其中随访时间最长的为22年，最短为3年。对7项RCT进行荟萃分析发现，无论在健康个体还是胃癌前疾病的患者中，根除Hp均可显著降低未来胃癌的发病率，NNT由124下降至72，同时也降低健康人群的胃癌相关死亡率（NNT=135）；而对于胃癌前疾病的患者中，Hp根除治疗优势更为明显，NNT下降至21。

图1  Hp根除治疗RCT研究：对胃癌未来发病率的影响

√ 在上图7项RCT中（图1），在4206例实行Hp根除治疗的Hp阳性的健康人中，有68例（1.6%）发生胃癌；在4117例接受安慰剂/不治疗的受试者中，有125例（3%）发生胃癌，Hp治疗组与对照组的未来发生胃癌的RR为0.54 (95% CI 0.40 ~ 0.72)；同时，应用完全记录分析对纳入荟萃分析的7项RCT研究进行敏感性分析，数据结果提示，与对照组相比，Hp根除治疗组在预防胃癌未来的发生效果显著。

图2   Hp根除治疗RCT研究：对胃癌相关死亡率的影响

√ 在4项RCT中（图2），3154例Hp阳性的健康人群在接受Hp根除治疗后，有36例发生胃癌相关死亡；而在3147例接受安慰剂治疗的受试者中，有59例发生胃癌相关死亡，Hp根除治疗与安慰剂相比胃癌相关死亡的RR为0.61 (95% CI 0.40到0.92)。

表1  不同人群中筛查和治疗Hp所获取的DALYs估计值及95%CI

√ 研究人员对上述数据进行建模，以评估不同人群中Hp筛查和根除治疗对DALYs的影响。据估计，若在全球范围展开Hp筛查及治疗，将有超880万DALYs；其中受影响最大是东亚地区（增加375万DALYs）。

该荟萃分析结果提示，Hp筛查区别于其他癌症预防，一生中可能只需筛查一次，而且一旦成功根除，再次感染的可能性极低；同时，该荟萃分析推荐，任何年龄段都根除Hp都是有益处的。

在人群中降低Hp的相关疾病风险，关键在于其根除的彻底性或Hp是否根除成功。今年，Gastroenterology 公布了成功根除Hp的最新数据，该研究是由Shria Kumar教授主导的一项大型队列研究，纳入了371813例Hp阳性的退伍军人，研究结果显示：Hp根除成功者发生胃腺癌（GAC）的风险更低。

因此，在人群中何时开展、怎样开展Hp的筛查工作只是治疗Hp的第一步，我们更需要关注的是Hp的根除是否成功、是否彻底，这才是Hp治疗工作的关键。只有这样，我们才能对胃癌等Hp相关风险疾病进行规范化预防及治疗，避免难治性Hp感染的出现。

Hp根除成功与否受多种因素影响，主要包括酸抑制水平、抗生素耐药性、患者依从性、宿主因素及细菌因素等，其中抑酸剂应用的充分与否对Hp根除至关重要，主要体现于以下三个方面：

第一、Hp活性受胃内pH值影响，当pH<4或>8时，很少有Hp能够存活；当pH值6~8时，Hp处于生长活跃期。既往研究证实，Hp只有在生长期才对抗生素敏感性高，也更易杀菌；

第二、提高胃内pH值，可增加抗生素稳定性，减少抗生素降解率。相关研究提示，pH升高可改善大部分抗生素的最低抑菌浓度（MIC），pH值越高MIC越低；当24小时胃内pH达到6以上，无论是否对克拉霉素敏感，大部分患者Hp根除治疗都可成功；

第三、Hp可产生尿素酶，而尿素酶又促使Hp在胃黏膜的定植，通过提高胃内环境的pH值，可抑制尿素酶的活性，从而影响Hp在胃黏膜的定植；

第四、胃内pH值与胃液中的抗Hp IgA浓度呈正相关，胃内pH值的提高，可降低胃蛋白酶活性，减少抗Hp IgA的降解，增加IgA含量与免疫活性，提高Hp根除率。

若抑酸剂应用不充分，将导致Hp根除失败。多国权威指南共识共同指出：充分的抑酸剂对Hp根除至关重要。

除了酸抑制水平可导致Hp根除失败外，抗生素耐药也是影响Hp根除率的主要因素之一。但从严峻的抗生素耐药形势来看，我国乃至全球都在不断探索、优化Hp治疗方案：Masstricht ⅴ共识推荐首选铋剂四联方案，我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》同样以铋剂四联方案作为主要的经验性根除Hp的治疗方案：即铋剂+质子泵抑制剂（PPI）+2种抗生素药物，以14天为治疗疗程，患者Hp根除率可达90%以上。

在酸环境中，抗生素疗效常表现出不稳定性，而PPI的应用能够抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，增加抗生素化学稳定性，提高抗生素的杀菌作用。随着PPI联合抗生素经典治疗方案的不断应用，我们发现Hp根除率却在不断降低，PPI逐渐暴露其不足：

1. PPI为前体药物，需在酸环境中活化；

2. PPI药物半衰期一般为1~2小时（h），且在酸环境中不稳定；

3. PPI药物需在餐前30min或1h服用，在服药4~5次后才会达到最大抑酸效果；

4. PPI药物的酸度系数值（pKa）较低，分泌小管中的药物浓度是血药浓度的1000倍；

5. PPI药物的抑酸效果受患者CYP2C19基因多态性影响，疗效因人而异。

因此，各国消化领域的专家学者都在积极探寻Hp根除治疗的新药物、新方案，以提高Hp的根除成功率。

Hp根除的成功与否与抑酸剂密切相关，抑酸剂应用不充分是导致Hp根除失败的重要原因之一。另外，鉴于全球抗生素耐药率及患者Hp根除需求的不断提高，我们应积极开展针对更多广谱抗菌和Hp窄谱活性抑制剂靶点的研究，以治疗降低胃癌及相关危险性疾病的死亡风险。