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2024年ESMO年会上，头颈部肿瘤治疗领域取得了振奋人心的重大进展。尤其在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中，创新免疫治疗临床研究不断涌现，不仅在科学上极富创新性，在临床中也具有重要实践意义，给患者带来更多治疗选择，为医生提供更精准的治疗决策依据。2024 ESMO年会上，公布了一项特瑞普利单抗联合西妥昔单抗用于未经治疗的PD-L1阳性R/M HNSCC的安全性和有效性Ib/II期研究（队列2）的数据，有望推动国内HNSCC治疗策略发展[1]。为此，中国医学论坛报特邀该研究的牵头人，同济大学附属东方医院郭晔教授，结合临床经验，解读研究结果，展望未来发展，指导临床实践。
专家简介
郭晔 教授
同济大学附属东方医院
肿瘤医学部副主任兼一期临床试验中心主任
中国临床肿瘤学会副秘书长
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专业委员会主委
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会副主委
中国医促会鼻咽癌防治分会副主委
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会副主委
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会副主委
郭晔教授访谈视频
头颈部鳞癌由于解剖部位特殊，不仅对患者的外貌，还对其基本的咀嚼、吞咽、呼吸等生理功能、感觉功能和语言功能产生较大影响，严重影响患者的生活质量。作为头颈部肿瘤领域的专家，可否请您谈谈我国HNSCC的诊疗现状？
郭晔教授：头颈部肿瘤位居我国肿瘤发病率排行榜前十，其中90%以上为头颈部鳞癌。其主要发病因素为吸烟、酗酒及某些地区嚼食槟榔的生活习惯，男性患者居多[2]。一方面，因其症状易与良性疾病混淆，导致患者就诊时已处于中晚期，早诊、早治存在挑战。另一方面，HNSCC涉及多个重要器官，治疗时需兼顾疗效、患者功能保护与生活质量等因素，进一步加重了HNSCC的治疗难度。故对于头颈部肿瘤，尤其是HNSCC治疗，强调多学科联合治疗（MDT），即外科、放疗科和肿瘤内科联合制定兼顾疗效和功能保护的最佳治疗方案。
近年来，随着精准医学的高速发展，复发/转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）治疗取得巨大突破。2020年，西妥昔单抗联合化疗被国家药监局批准用于R/M HNSCC一线治疗，并于2021年进入国家基本医疗保险目录。随后，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗为R/M HNSCC进一步带来突破。基于KEYNOTE-048 研究[3]，帕博利珠单抗成为目前R/M HNSCC一线标准治疗。与传统西妥昔单抗联合化疗相比，帕博利珠单抗单药或联合化疗可显著改善PD-L1 CPS阳性（PD-L1 CPS≥1）患者总生存率。
尽管创新疗法为患者带来新希望，但在临床实践中仍存在联合治疗不良反应发生率高、单药治疗缩瘤效果及局部控制不尽如人意等问题。因此，未来研究需继续探索优化治疗方案，以减少不良反应，提高治疗效果，从而更好地满足R/M HNSCC患者的治疗需求。
您此前牵头了一项《特瑞普利单抗联合西妥昔单抗用于铂难治性 R/M-HNSCC 患者疗效和安全性的 Ib/II 期临床研究》[4]，取得了积极的结果。您前面提到，R/M HNSCC的标准治疗方案已经是免疫单药或联合铂化疗了。请问您是出于什么样的目的开展该项研究？同时，可否请您为我们解读一下该研究的主要结果？
郭晔教授：近年来，ICI及抗EGFR单抗已成为R/M HNSCC一线标准治疗。国际研究已证实，帕博利珠单抗及纳武利尤单抗等与西妥昔单抗联合使用具有协同效应。然而，中国该领域探索尚为空白。
特瑞普利单抗作为国内首个获批用于鼻咽癌治疗的ICI，疗效与安全性均表现优异。基于此，研究团队希望探索国产原研ICI与西妥昔单抗联合治疗的效果。幸运的是，该研究得到多方积极响应，并已经顺利完成两个队列研究。
队列1主要针对铂治疗失败患者，因ICI单药疗效有限，R/M HNSCC患者对ICI联合化疗耐受性差，而西妥昔单抗缩瘤效果好、不良反应可控且具有广泛临床实践经验。基于此，免疫与靶向药物强强联合，锦上添花，既可克服免疫单药治疗疗效不佳、联合化疗耐受性差的弊端，又可同时满足一线治疗中对多模式治疗后6个月进展患者无标准治疗的需求。
2023年SITC大会上，该研究数据披露，结果显示，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗在铂难治患者中显示出高抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）高达 60%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为9.9和15.4个月。
该研究表明，对于单纯铂难治且未暴露于免疫及靶向药物的患者，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗可作为标准治疗方案之一。基于该研究结果，2024年CSCO头颈肿瘤诊疗指南推荐特瑞普利单抗联合西妥昔单抗后线治疗铂难治R/M HNSCC患者（Ⅲ级专家推荐，2A类证据）[5]。
2024 ESMO年会中，您基于上述研究的未经治的PD-L1阳性R/M HNSCC队列结果重磅公布[1]，引起了领域内学者的广泛关注。您认为该研究结果对于R/M HNSCC现有治疗格局有何影响？
郭晔教授：在铂难治R/M HNSCC治疗领域，特瑞普利单抗与西妥昔单抗的联合治疗方案已显示出显著的疗效和安全性。但特瑞普利单抗目前在中国仅获批用于鼻咽癌治疗，尚未获批HNSCC适应证。因此，基于队列1研究的成功，我们团队进一步开展了针对难治性HNSCC患者的队列2研究，以期获得国家药监局对一线治疗队列的批准。
队列2纳入既往未接受过任何系统性治疗的R/M HNSCC患者，并排除铂难治6个月以内患者。目前，该研究初步结果显示，ORR高达41.9%，中位PFS为8.2个月，中位OS为18.1个月。研究数据表明，对于一线治疗患者，靶免联合治疗在改善OS方面优于后线治疗。尽管研究为单臂队列研究，且样本量有限，但研究结果已初步证明靶免联合治疗的有效性与安全性。
该研究为国内首个将国内原研ICI与西妥昔单抗联合用于临床实践的研究，在中国患者临床实践中取得与西方人群帕博利珠单抗联合治疗相似结果。该研究提示，特瑞普利单抗与西妥昔单抗适用于无法耐受化疗的老年或有器官功能障碍患者、局晚期治疗6个月内进展患者、肿瘤类型或状态适合ICI单药治疗，但存在负相关分子基因改变需联合其他药物治疗的患者。
随着2024年CSCO头颈肿瘤诊疗指南的推荐和相关临床研究结果的发布，ICI联合西妥昔单抗的去化疗方案取得了与免疫联合化疗相似的疗效，同时不良反应更少，且更可控，符合一线R/M HNSCC患者的实际临床需求，因而受到医生、患者及家属的广泛关注，期待未来可成为一线治疗的推荐。
免疫治疗目前已在头颈部肿瘤的治疗中占据重要地位，同时也在不断地深入探索其在不同疾病阶段、不同人群的更优治疗方案。在未来，包括在本次ESMO大会中，您认为还有哪些值得期待的免疫治疗应用于头颈部肿瘤的研究呢？
郭晔教授：近期，ESMO会议上，一系列HNSCC和唾液腺癌的临床研究成果公布，展示了头颈部肿瘤治疗领域的最新进展。对于局部晚期HNSCC，法国GORTEC组织的REACH lll期研究[6]最终结果表明，尽管ICI联合西妥昔单抗及放疗在非健康队列中改善了患者PFS，但并未显著提高OS，提示未来仍需进一步挖掘更有效的联合治疗策略。同时，TACTI-003研究[7]在帕博利珠单抗标准治疗基础上，联合可溶性LAG-3蛋白，旨在通过随机对照试验验证联合治疗的疗效与潜在益处。
在唾液腺癌治疗领域，两项研究格外引人注目。首先，DS8201在HER2阳性唾液腺癌中疗效的单臂研究备受期待[8]。其次，针对雄激素受体阳性唾液腺癌的随机对照研究，对抗雄激素内分泌治疗与传统化疗疗效进行比较，旨在为临床治疗提供重要指导[9]。
尽管上述大多数研究并非随机对照Ⅲ期研究，但其探索发现无疑将对晚期唾液腺癌，尤其是HER2阳性或雄激素受体阳性患者的临床实践产生深远影响。本次ESMO会议的研究进展不仅展示了HNSCC和唾液腺癌治疗领域的最新动态，也预示着未来治疗策略的发展方向，为患者带来更多治疗选择和希望。
参考文献：
1.2024 ESMO, abstract #872P.
2.赫聪慧,等.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2022,57(1):82-88.
3.Burtness B, et al. Lancet, 2019, 394(10212): 1915‐1928.
4.Guo, Ye et al. “678 Updated safety and efficacy of toripalimab combined with cetuximab in platinum-refractory recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (R/M-HNSCC): a phase Ib/II clinical trial.” Regular and Young Investigator Award Abstracts (2023): n. pag.
5.中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈部肿瘤诊疗指南(2024版)
6.2024 ESMO, abstract #854MO.
7.2024 ESMO, abstract #LBA35.
8.2024 ESMO, abstract #849O.
9.2024 ESMO, abstract #LBA36.
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