冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授、袁光文教授解读2024年度子宫内膜癌领域研究进展。

本文专家

2024年度子宫内膜癌领域进展权威解读

2023年，随着RUBY-part-1和GY018两项重磅研究结果的披露，免疫治疗在子宫内膜癌中的热度持续升温。回顾2024年，RUBY-part-1和GY018研究的后续结果持续更新，同时，随着探索不同药物策略的DUO-E、RUBY-part-2、LEAP-001等研究以及化疗联合免疫在子宫内膜癌辅助治疗场景应用的KEYNOTE-B21研究数据的陆续公布，免疫治疗从复发一线治疗前移至辅助治疗，从免疫联合化疗扩展至联合化疗+PARP抑制剂，甚至去化疗（免疫治疗联合小分子TKI），看点十足。此外，多种抗体药物偶联物（ADC）在子宫内膜癌后线治疗中的研究数据亦展示出令人期待的应用潜力。本文将选取2024年披露的关于子宫内膜癌的重要研究结果进行盘点。

一、免疫治疗相关的研究进展

KEYNOTE-B21研究旨在探索在术后辅助化疗联合/不联合放疗的基础上联合帕博利珠单抗能否改善初治、高复发风险子宫内膜癌患者的生存。研究除了纳入Ⅲ期和ⅣA期患者，还纳入了Ⅰ期和Ⅱ期高复发风险患者（病理类型非宫内膜样癌或p53异常表达/TP53突变,且伴有肌层受侵）。错配修复状态列为随机分层因素。

研究结果显示帕博利珠单抗未能改善意向性治疗（ITT）人群的无病生存（DFS）情况（HR=1.02，95%CI 0.79~1.32，P=0.570）。研究预设的亚组分析显示在错配修复缺陷（dMMR）人群中，帕博利珠单抗组患者DFS优于安慰剂组（HR=0.31，95%CI 0.14~0.69），而在错配修复功能完整（pMMR）人群中二组无差异（HR=1.20，95%CI 0.91~1.57）。

安全性方面，发生率居于前列的不良事件包括脱发、血液学毒性、消化道反应、外周神经病变等；免疫介导的不良反应最常见的是甲状腺功能异常，无研究药物相关的死亡，总体不良反应可控。

KEYNOTE-B21研究的初步结果提示，对于高复发风险子宫内膜癌患者的辅助治疗，仅dMMR人群能从免疫治疗获得DFS改善，而占多数的pMMR人群仍是治疗的瓶颈；该研究的总生存（OS）数据尚不成熟，免疫治疗最终能否转化为OS的获益还需时间揭晓答案。

继2023年RUBY- PART1研究发表后，2024美国妇科肿瘤学会（SGO）年会披露了RUBY- PART2研究的初步结果。实验组在多塔利单抗的基础上联合尼拉帕利维持治疗，研究的主要终点为ITT人群和pMMR/微卫星稳定（MSS）人群的无进展生存（PFS）期。

从披露的数据看，多塔利单抗联合尼拉帕利能够延长ITT人群的中位PFS期达6.2个月（中位PFS期：14.5个月对8.3个月，P=0.0007），使复发/死亡风险降低40%（HR=0.60）。在我们更为关注的pMMR/MSS人群中，多塔利单抗联合尼拉帕利延长中位PFS期达6个月（中位PFS期：14.3个月对8.3个月，P=0.0060），使复发死亡风险降低37%（HR=0.63）。

相比RUBY- PART1研究中多塔利单抗单药维持的数据，多塔利单抗联合尼拉帕利双药维持似乎进一步改善了ITT人群和pMMR/MSS人群的PFS获益，但同时我们看到在PART1研究中多塔利单抗单药在dMMR人群中的生存改善更为明显。上述两项研究入组人群特征并非完全一致，并非严谨的头对头研究，因此尚不能得出免疫治疗+PARP抑制剂维持优于免疫治疗单药维持的结论。

然而，DUO-E研究回答了RUBY-PART2研究遗留的问题。DUO-E研究同样纳入的是Ⅲ/Ⅳ期或首次复发的子宫内膜癌患者（除肉瘤外），不同的是受试者被随机分配至化疗组（CP）、化疗联合德瓦鲁单抗+德瓦鲁单抗维持治疗组（CP+D）、化疗联合德瓦鲁单抗+德瓦鲁单抗/奥拉帕利维持治疗组（CP+D+O）。研究的主要终点为CP+D+O以及CP+D组相对CP组的PFS改善，同时探索性分析了CP+D+O组相比CP+D组的PFS差异。

研究观察到，相比CP组，CP+D组以及CP+D+O组分别降低了ITT人群29%（HR=0.71）和45%（HR=0.55）的复发/死亡风险，CP+D组以及CP+D+O组的中位PFS期分别延长了0.6个月（10.2个月对9.6个月，P=0.003）和5.5个月（15.1个月对9.6个月，P<0.0001）。在dMMR人群中，从PFS曲线可以看出CP+D+O组和CP+D组的两条曲线几乎重合，提示奥拉帕利并不能进一步改善dMMR人群的PFS。在pMMR人群中，德瓦鲁单抗相比安慰剂带来的PFS获益有限（9.9个月对9.7个月，HR=0.77），而德瓦鲁单抗+奥拉帕利双药维持相比德瓦鲁单抗单药维持，可将中位PFS期延长5.1个月（15.0个月对9.9个月，HR=0.76），分别将12个月和18个月PFS率提高15%（59.4%对44.4%）和10.7%（42.0%对31.3%）。

2024 SGO年会进一步披露了DUO-E研究的OS数据。在ITT人群，德瓦鲁单抗维持治疗相比安慰剂未能带来OS期的显著延长，但德瓦鲁单抗联合奥拉帕利相比安慰剂降低了41%的死亡风险（HR=0.59，P=0.003）。在dMMR人群中，CP+D和CP+D+O组两条OS曲线高度重合，提示奥拉帕利的加入未能带来额外的OS获益。在pMMR人群德瓦鲁单抗单药维持相比安慰剂未能显著降低死亡风险（HR=0.91，95%CI 0.64~1.30）的情况下，德瓦鲁单抗联合奥拉帕利维持治疗相比安慰剂则可降低31%的死亡风险（HR=0.69，95%CI 0.47~1.00）。

从以上两项研究的结果可以看出，免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂维持治疗在子宫内膜癌的一线治疗中相比安慰剂均可显著改善患者的生存。但是这并不意味着所有的患者均能从不断的加法中获益，生物标志物依然是指导维持治疗选择的重要考量。对于dMMR人群，基于肿瘤本身的免疫微环境特征，免疫检查点抑制剂单药维持即可获得良好的疗效。pMMR/MSS人群似乎能从免疫检查点抑制剂联合PARP抑制剂中获益，但是联合治疗带来更为突出的不良反应也是需要关注的问题。

除了以化疗为基础的联合治疗，子宫内膜癌去化疗的探索也前移到了一线治疗。LEAP-001研究对比了帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）和紫杉醇联合卡铂（TC）两种治疗手段的疗效和安全性，研究的主要终点为PFS和OS。2024 SGO年会中，LEAP-001研究结果公布。研究的主要终点PFS和OS在可乐组合和TC化疗中均未显示显著差异。但在dMMR人群中，可乐组合相比TC化疗延长患者中位PFS期近2年（31.8个月对9个月，HR=0.61）。在既往接受过系统性化疗亚组，无论是pMMR人群还是总人群，可乐组合相比TC化疗均可明显延长PFS期（pMMR人群：12.5个月对8.3个月，HR=0.60；全人群：15.0个月对 8.3个月，HR=0.52）。

尽管LEAP-001研究在ITT人群为阴性结果，但是对于预后相对较好的dMMR人群和预后相对较差的既往接受过新辅助/辅助系统性治疗人群，可乐组合均显示出疗效优势。同时可乐组合和TC化疗的不良反应谱有明显差别，对于部分经过筛选的患者，帕博利珠单抗联合仑伐替尼可作为一线治疗的备选方案。

二、ADC相关研究进展

ADC类药物相关研究在宫颈癌、卵巢癌中开展较早，针对组织因子的维替索妥尤单抗（宫颈癌）和针对叶酸受体α的索米妥昔单抗（卵巢癌）在欧美已获批上市并被纳入指南推荐。在2024年有多种针对子宫内膜癌的ADC类药物披露了研究数据。

DESTINY-PanTumor02研究是一项Ⅱ期篮子试验，采用研究药物德曲妥珠单抗（T-DXd）是靶向HER-2的ADC类药物，携带的有效载荷为喜树碱类似物DXd。研究中子宫内膜癌队列共入组了40例HER-2染色2+、3+、既往接受过1线及以上治疗后复发的患者。T-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）达到了57.5%，其中HER-2的IHC 3+患者ORR高达84.6%。2024年4月5日，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于既往接受过全身治疗且无替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤。

Dato-DXd的抗体为靶向Trop2的datopotamab，偶联有效载荷仍是DXd。2024 ESMO年会报道了TROPION-PanTumor03研究中子宫内膜癌队列的数据。在纳入的既往接受过1~2线治疗后进展的40例子宫内膜癌患者中，主要研究终点经确认的ORR为27.5%，其中既往接受1线治疗的ORR达72.5%，中位PFS期6.3个月，中位持续缓解时间16.4个月。常见的3级及以上不良事件包括淀粉酶升高、贫血、恶心等，并报道一例发生间质性肺病。

2024 ESMO年会上还有一项来自我国的原研ADC——芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)在子宫内膜癌队列研究的数据。sac-TMT的靶点同样为Trop2，偶联拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。研究纳入的44例复发性子宫内膜癌患者ORR为34.1%，既往仅接受过1线治疗患者的ORR为47.7%，2线及以上治疗患者的ORR为52.3%。sac-TMT的不良反应主要为血液学毒性。

上述ADC类药物在复发子宫内膜癌患者中均显示出不俗的疗效。德曲妥珠单抗和芦康沙妥珠单抗在子宫内膜癌的Ⅲ期研究也准备开展，相信在今后的几年中，ADC类药物在子宫内膜癌中也将取得类似在宫颈癌、卵巢癌中的发展。

作者 | 中国医学科学院肿瘤医院 袁光文 吴令英

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤