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脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,其中多数为高级别胶质瘤,主要治疗手段是以手术治疗结合放化疗,电场治疗的综合治疗方案,预后差。随着分子检测技术的不断发展,针对MET通路开发的靶向治疗临床实践近年来取得了一定进展,如高选择性MET抑制剂伯瑞替尼(PLB1001,Vebreltinib),其治疗MET基因异常[ZM融合和/或MET基因第14号外显子跳跃突变(MET ex14跳突)]脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究结果已在国际顶级期刊CELL杂志发表,为脑胶质瘤的精准诊疗提供了更多思路和参考。
为了进一步汇集专家力量、推进脑胶质瘤的精准诊疗,中国医学论坛报诚挚邀请中山大学肿瘤防治中心牟永告教授,就脑胶质瘤手术治疗的重要性以及MET异常研究进展等方面展开精彩访谈,并与读者分享了精彩病例。
教授访谈
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 神经系统肿瘤专家委员会主任委员
广东医学会神经外科分会副主任委员
中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员
中国神经科学学会神经肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会副主任委员
欧美同学会神经肿瘤专委会副主任委员
中国脑转移瘤综合诊疗协作组副组长
中国医药技术协会3D打印技术分会委员
广东省抗癌协会神经肿瘤专委会前任主任委员
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金、
广东省/广州市科技攻关重大项目等十余项科研项目
发表学术论文80余篇
中华人民共和国实用新型专利16项,发明专利2项
随着抗肿瘤药物的不断发展,目前在多个瘤种领域指南或共识均强调以手术为主的综合治疗策略。请问手术切除目前在脑胶质瘤中的治疗地位如何,以及具有应用前景的联合治疗手段都有哪些?
牟永告教授:脑胶质瘤是神经外科医生工作中遇到的最棘手的疾病之一。最为常见脑胶质瘤是胶质母细胞瘤,预后极差,其中位生存期仅为14.6个月,且患者的5年生存率不足10%。脑胶质瘤的治疗手段主要包括手术联合放化疗及电场治疗等。其中,手术是脑胶质瘤治疗的基石,对于可手术切除的脑胶质瘤,其治疗原则是在保证生命功能的前提下,最大范围切除肿瘤。有文献报道扩大切除可能会带来生存获益,但需要注意的是,扩大切除很有可能会造成一些脑功能的损伤,我们所谓的“哑区”,可能是我们研究不够,没有认识到其功能。电场治疗近几年作为一种较为新型的治疗手段,被纳入脑胶质瘤治疗指南,用于脑胶质瘤术后治疗。此外,免疫治疗在肺癌等多种癌种的治疗领域获得很好疗效,但脑胶质瘤的免疫治疗效果并不乐观,这可能与胶质瘤的特性有关。抗血管生成药物贝伐珠单抗可用于复发性胶质母细胞瘤,但由于脑胶质瘤的异质性,对患者的生存获益效果有限。近年来,多种具有靶向意义的突变基因被发现,例如江涛教授团队发现与继发胶质母细胞瘤相关的ZM融合基因,为脑胶质瘤靶向治疗研究提供新的思路与方向。
近年来,除了IDH突变、MYB/MYBL1变异、组蛋白H3变异等被公认为重要的脑胶质瘤诊断标志物,更多的分子标志物基于分子病理学逐渐被发现;如MET基因,其存在多种异常形式,其中ZM融合基因在恶性程度最高的sGBM中发生率达14%,请您谈谈这些分子检测靶点或潜在靶点的发展及其所带来的临床意义?
牟永告教授:由于脑胶质瘤的异质性使之可能存在多种驱动基因的突变,单一的靶向药物往往治疗效果不佳。在2021版的WHO中枢神经系统肿瘤分类中进一步强调了分子病理学的重要性。以MET基因为例,MET基因的异常与脑胶质瘤的发生发展密切相关,且存在多种异常形式,包括MET融合、MET ex14跳突、MET扩增及MET蛋白过表达等。约12%的脑胶质瘤患者存在MET融合,其中,ZM融合是由我国江涛教授的团队首次发现并报道,它通常与MET ex14跳突同时出现在继发胶质母细胞瘤中,其发生率约为14%;MET过表达在脑胶质瘤的检出率约为13%左右,在胶质母细胞瘤中的检出率为33%~60%不等。研究表明存在MET融合特别是ZM融合,MET ex14跳突及MET过表达的脑胶质瘤,其恶性程度更高,疾病进展更快,预后更差,因此MET异常成为指南推荐的分子病理检测指标,同时作为治疗靶点。当我们怀疑脑胶质瘤患者存在MET基因突变时,可以先通过高通量测序等手段进行检测,再进一步采取针对性的靶向治疗。
目前,靶向药物在脑胶质瘤领域已取得一定进展,如针对MET基因异常的伯瑞替尼,其Ⅰ期研究数据结果显示:ZM融合阳性和/或METex14跳突的复发高级别脑胶质瘤患者DCR 66.7%,其中sGBM患者ORR 33%,中位总生存期11.7个月,您如何评价此项数据成果?您认为其临床应用前景如何?
牟永告教授:脑胶质瘤是一大类疾病,虽同为脑胶质瘤,但驱动基因却可能不同。伯瑞替尼(PLB1001, Vebreltinib)是目前第一个在脑胶质瘤领域取得成功数据的MET抑制剂,其针对MET基因异常(ZM融合和/或MET ex14跳跃)脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究已发表在国际顶级期刊CELL杂志。该研究数据对脑胶质瘤靶向治疗具有突破性意义,同时也为大家提振了信心。ZM融合阳性和/或MET ex14跳突的复发高级别脑胶质瘤患者的疾病控制率(DCR)达到 66.7%。其中继发胶质母细胞瘤的客观缓解率(ORR)为33%,中位总生存期为11.7个月,对比标准stupp方案中位生存期的6.8个月,伯瑞替尼(PLB1001, Vebreltinib)为MET基因异常的脑胶质瘤患者带来更长的生存获益与治疗的希望。这提示我们,对于具有特殊靶点突变的脑胶质瘤患者采用针对性的靶点抑制剂治疗,可以为患者带来更好的生存获益。目前,伯瑞替尼(PLB1001, Vebreltinib)治疗脑胶质瘤的全国多中心Ⅱ/Ⅲ期研究已完成入组,数据正在整理中,期待有更好的数据表现,惠及更多的脑胶质瘤患者。
您组织撰写了国内首个聚焦多瘤种脑转移治疗的指南--《中枢神经系统转移性肿瘤诊疗指南》,对脑转移患者的临床诊疗具有重要意义,您认为对于脑转移患者的治疗,结合当前的诊疗现状,还有哪些值得探索及发展的方向?
牟永告教授:脑转移瘤是目前最常见的颅内肿瘤。脑转移瘤发生率很高,例如约有20%-40%肺癌患者会发生脑转移。一旦出现脑转移往往预示着前期治疗的失败,患者的预后更差。脑转移瘤的治疗通常比较复杂,而单一学科的医生经验和治疗手段具有局限性,可能会影响患者的治疗。正如指南中我们特别强调的,没有任何一个疾病比脑转移瘤更需要多学科协作(MDT),脑转移瘤的治疗方案需要涉及外科、放疗科、化疗科、影像科、病理科等多个学科共同制定。因此,2018年在徐瑞华院长的支持下,我院成立了脑转移瘤多学科诊疗团队。每月举行一次院内MDT诊疗,为脑转移瘤患者提供更全面的综合治疗方案,让更多患者得到了最佳治疗。
多年来您一直致力于脑胶质瘤MDT建设与精准治疗,可否与我们分享一下您在临床研究中遇到印象深刻的病例和诊疗过程中的经验及心得体会?
牟永告教授:2010至2016年期间我随访了106例胶质母细胞瘤患者,其中包括继发胶质母细胞瘤。这些患者采用手术联合Stupp标准治疗后,有4例生存超过10年,有23例超过5年,目前仍有十余例患者存活。因此,我想说脑胶质瘤的长期生存不是梦。特别是对于野生型的胶质母细胞瘤患者,手术切除非常重要,把肿瘤负荷最大限度切掉之后,后续治疗才更有效。
在临床研究中印象最为深刻的病例是一位右额叶继发胶质母细胞瘤治疗后复发的年轻患者,该患者在2018年被诊断为右额叶继发胶质母细胞瘤并行手术切除治疗。在2020年复查发现右额叶术后残腔边缘可疑病灶,提示肿瘤复发。该患者ZM融合基因检测阳性,因既往研究显示伯瑞替尼(PLB1001, Vebreltinib)治疗ZM融合基因阳性的脑胶质瘤Ⅰ期临床研究取得良好的疗效数据,该患者决定入组伯瑞替尼(PLB1001, Vebreltinib)Ⅱ期临床研究。
图1 患者用药前后影像学检查结果比较
该患者随访至今已超过5年,复发后3年,病情控制稳定。治疗期间不良反应绝大多数为1-2级,3级以上不良反应未发生,至今患者仍在组随访。伯瑞替尼(PLB1001, Vebreltinib)治疗该病例的疗效表现令人印象深刻,为我们研究脑胶质瘤MET靶向治疗增强了信心。期待未来相关临床研究能够斩获更好的研究结果,在实际临床中其疗效数据获得更广泛的确证,造福更多脑胶质瘤患者。
肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤,在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展,《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目,由鞍石生物科技支持,特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道,相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。
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