➣ 背景

罗沙司他是一种新型口服生物活性小分子，能够可逆地抑制缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶，激活HIF与HIF应答基因的转录，包括促红细胞生成素。在多个动物物种中进行的罗沙司他临床前研究未显示致癌信号。我们在此报告了罗沙司他全球III期项目中的肿瘤相关不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。

➣ 方法

汇总6项关键性研究的数据：3项研究在非透析依赖型（NDD）CKD患者中比较罗沙司他与安慰剂，3项研究在透析依赖型（DD）CKD患者中比较罗沙司他与阿法依泊汀。这些研究排除有恶性肿瘤病史的患者，但判定为已治愈或缓解时间≥5年、已行根治性切除的基底/鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已切除的结肠息肉除外。对NDD-CKD和DD-CKD人群在治疗期（分别为研究药物末次给药后+28天和+7天）内报告的AE/SAE进行比较。使用监管活动医学词典，系统器官分类“良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）”编码这些事件。

➣ 结果

在NDD人群中，4270例患者被随机分组（罗沙司他组，n=2386；安慰剂组，n=1884），分别对应于3870.7和2323.2患者-暴露年（PEY）。在罗沙司他组和安慰剂组中，肿瘤相关AE的发生率均为2.5/100 PEY，肿瘤相关SAE的发生率分别为1.1/100 PEY和1.3/100 PEY。在DD人群中，3880例患者被随机分组（罗沙司他组，n=1940；阿法依泊汀组，n=1940），分别对应于3315.3和3743.6 PEY。在罗沙司他组和阿法依泊汀组中，肿瘤相关AE的发生率分别为2.7/100 PEY和2.3/100 PEY，肿瘤相关SAE的发生率分别为1.1/100 PEY和1.2/100 PEY。在NDD-CKD和DD-CKD人群中，肿瘤器官类型未见治疗组间差异。

➣ 结论

在罗沙司他III期临床试验中，肿瘤相关AE和SAE的发生率未见有临床意义的治疗组间差异。

➣ 背景

肾性骨营养不良（ROD）是一种与CKD相关的复杂骨骼异常，每10名美国人中就有1人患有ROD。CKD还会导致磷酸盐调节激素——成纤维细胞生长因子23（FGF23）的骨生成量增加。ROD和FGF23与不良临床转归相关，包括心血管事件和死亡。缺氧诱导因子1α（HIF1α）可调节成骨细胞和骨细胞中FGF23的表达，我们假设骨HIF 1α在CKD中ROD和FGF23过量中发挥着重要作用。

➣ 方法

生成携带骨细胞中Hif1α有条件缺失的小鼠（Hif1αDmp1-cKO），并将这些小鼠与Col4a3KO小鼠（进行性CKD小鼠模型）杂交。我们对野生型（WT）、Hif1αDmp1-cKO、Col4a3KO和复合Col4a3KO Hif1αDmp1-cKO（CPD）小鼠的骨和矿物质代谢变化进行了研究。同时，我们还使用HIF抑制剂（BAY 87-2243）对6周龄的WT和Col4a3KO小鼠进行处理，为期4周。最后，我们还比较了新生成的过度表达Hif1α细胞系与经空载体转染的MC3T 3-E1（Ctr）的分化和矿化潜能。

➣ 结果

Hif1α缺失延缓了CKD的进展，因为与年龄匹配的Col4a3KO小鼠相比，CPD小鼠中的BUN水平可见降低（-25%）。CPD小鼠中的FGF23水平也可见降低（-80% 对Col4a3KO），我们还从接受HIF抑制剂给药的Col4a3KO小鼠中获得了类似结果（Hif1αTg）或Hif1α shRNA （Hif1αKO）的MC3T3-E1成骨（-80% FGF23，-30% BUN对Ctr-Col4a3KO）。CPD小鼠的骨小梁和骨皮质参数也可见改善（+50%骨小梁体积，-20%皮质孔隙率对Col4a3KO）。最后，与Ctr细胞相比，Hif1α缺失可增加Hif1αKO培养物中的碱性磷酸酶（ALP）阳性菌落和矿物质沉积，并导致Fgf23表达降低30%。与此相反，Hif1αTg细胞的成骨潜能降低，ALP集落和矿物质沉积减少，Fgf23表达增加2倍。

➣ 结论

我们的数据表明，骨HIF1α可刺激CKD中FGF23的生成，并且是成骨细胞分化和功能的负调节因子。因此，抑制骨中的HIF1α可能是改善CKD中骨和矿物质转归的一种新型治疗策略。

➣ 背景

由于新兴疗法有望改善CKD患者贫血的治疗，因此临床医生需要了解其作用机制，以了解可用于治疗时的潜在作用。我们试图确定在线继续医学教育（CME）是否可提高肾病科医生对于新兴HIF-PHI的临床认知。

➣ 方法

我们对2次在线、30分钟CME认证活动的效果进行了分析。在每次活动前以及活动后立即提出关于认知和自我效能自信的多选题。采用重复配对评估前/后研究设计，并通过卡方检验（5%显著性水平，P<0.05）评估教育效应。采用Cramer's V计算效应量（0.06-0.15表示小效应，0.16-0.26表示中效应，>0.26表示大效应）。该活动于2019年6月20日启动，数据收集至2019年7月11日。

➣ 结果

总体而言，共有167名肾病科医生参加本研究。

在参加本研究后，两项活动的总体改善情况如下：
活动1：N=75，P<0.001，V=0.156；活动2：N=93，P<0.001，V=0.162

个别问题水平可见改善：
21%的肾病科医生（N=75，P<0.05；V=0.169）在正确鉴别HIF-PHI的作用机制方面可见改善；
20%的肾病科医生（N=75，P<0.05；V=0.197）在识别HIF-PHI临床试验数据方面可见改善；
33%的肾病科医生（N=92，P<0.05；V=0.315）在识别HIF-PHI临床试验数据方面可见改善；
21%的肾病科医生（N=93，P<0.05；V=0.103）在识别HIF-PHI的CVOT方面可见改善；
45%（N=75）和47%（N=92）的肾病科医生报告称其在理解HIF PHI临床试验数据方面的自信度增强；

继续教育差距：
55%（活动2）和59%（活动1）的肾病科医生未能识别出新兴HIF-PHI的作用机制；
46%的肾病科医生未能识别出新兴HIF-PHI的临床试验数据；
62%的肾病科医生未能识别出新兴HIF-PHI的CVOT数据。

➣ 结论

本研究证实在线视频CME项目可成功提高肾脏科医生对于CKD相关贫血的新兴治疗的认知。已为未来树立了教育目标。

➣ 背景

罗沙司他是一种口服缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂，已证实该药物可刺激红细胞生成，从而改善铁代谢。同样，尽管已知高血糖状态与组织缺氧反应降低相关，但迄今为止，尚未在临床背景下重新评估罗沙司他在改善有或无糖尿病的患者贫血中的作用。

➣ 方法

在提供知情同意后，共有64例接受阿法依泊汀（9000 U/周）治疗的血液透析患者参加本研究。这些患者从静脉注射阿法依泊汀改为口服罗沙司他（100 mg，每周三次）治疗，并在8周后评估贫血的改善情况，以及评估铁代谢和C反应蛋白（CRP）参数的变化。

➣ 结果

本研究共纳入了39例无糖尿病患者（平均年龄：71.1±12.1岁；平均透析龄：7.5±7.4年；平均GA：16.2±2.9%）和27例糖尿病患者（平均年龄：70.3±10.3岁；平均透析龄：5.9±5.5年；平均GA：24.9±5.5%）。如表所示，8周后，无糖尿病患者的Hb浓度可见显著性升高，从基线时的10.3±0.8 g/dL升高至10.7±1.3 g/dL（P=0.03），而糖尿病患者中则未见明显升高（从基线时的10.4±0.6 g/dL升高至10.5±1.1 g/dL）。同样，血清铁、铁蛋白浓度和转铁蛋白饱和度比率可见降低（无论患者是否患有糖尿病），而血清CRP水平则未见明显变化。

➣ 结论

患有ESA耐药性贫血的血液透析患者从ESA治疗改为罗沙司他治疗仅可改善无糖尿病人群的贫血，而研究结果表明，除铁利用受损或炎症外，糖尿病患者的血细胞生成受损还涉及其他机制。

罗沙司他对有或无糖尿病（DM）的血液透析患者的影响

* p<0.05

➣ 背景

罗沙司他是一种新型、口服生物活性、杂环小分子，能够可逆地抑制缺氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶，激活HIF与HIF应答基因的转录，包括促红细胞生成素。在ESRD患者中，血红蛋白（Hb）水平<10 g/dL的患者中的输血/RBC输注风险高于Hb≥10 g/dL的患者。在基于美国的透析依赖型CKD患者中，我们通过Hb水平评估了罗沙司他与阿法依泊汀对输血/RBC输注的影响。

➣ 方法

对源自3项考察罗沙司他治疗DD患者贫血的关键性、随机、阳性对照、III期研究的数据进行了评估。在这些研究中，患者随机分配接受罗沙司他或阿法依泊汀治疗，并定期进行剂量评估/剂量调整。如果研究者认为有医疗需求，允许随时输血。根据Hb水平计算输血发生率，分类如下：<8.0 g/dL、8 - <10 g/dL和≥10 g/dL。对治疗期+研究药物末次给药后28天的数据进行评估。

➣ 结果

在DD-CKD患者的总体汇总人群中，与阿法依泊汀相比，罗沙司他可使输血风险降低18%[HR：0.82 （95% CI：0.68-1.00），P=0.0461]。当根据达到的Hb水平对患者-暴露数据进行分层时，输血风险随着Hb水平的降低而升高（如表所示）。与Hb ≥10 g/dL的患者相比，Hb <10 g/dL的患者中的输血发生率约增加5倍。

➣ 结论

在接受罗沙司他治疗贫血的美国DD-CKD患者中，与Hb≥10 g/dL的患者相比，Hb<10 g/dL的患者中的输血风险约高5倍，而不论患者来自哪个治疗组。

表：基于血红蛋白（Hb）水平和

治疗组的输血发生率（事件/100 PEY）

*每100 PEY的事件数量；Hb=血红蛋白；PEY=患者-暴露年

➣ 背景

利尿磷激素FGF23是慢性肾脏疾病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD）中的关键因素，其血液水平升高与患者死亡风险增加相关（>6倍）。贫血是FGF23表达的强效驱动因素，CKD患者最终会出现贫血，因为肾脏丧失了生成促红细胞生成素（EPO）的能力，这与FGF23介导的矿物质代谢变化相一致。我们的目标是考察HIF-PHI对小鼠CKD模型中贫血依赖性FGF23水平和关键转归参数的影响。

➣ 方法

雌性C57BL6小鼠进食酪蛋白对照或含腺嘌呤的饮食以诱导CKD，进而促使iFGF23和BUN显著升高并引起高磷酸血症和贫血。CKD诱导12周后，小鼠接受人体等效剂量的HIF-PHI BAY 85-3934（‘BAY’；Molidustat），每2天一次，持续3周。

➣ 结果

与生理盐水对照组相比，BAY升高了CKD小鼠的血清EPO水平并使其CBC恢复到正常水平。在生理盐水组CKD小鼠中，iFGF23可见显著性升高（120倍，P<0.01）。重要的是，BAY组CKD小鼠中的循环iFGF23可见显著性降低（>60%；P<0.05），这与肾Egr-1表达下调一致（P<0.01）。在BAY组CKD小鼠中，肾脏1,25D合成代谢性Cyp27b1和分解代谢性Cyp24a1 mRNA分别可见上调和下调。这种延长给药导致BUN降低（P<0.01）和肾脏纤维化标志物表达减少（P<0.01）。骨髓Erfe、转铁蛋白受体和EpoR mRNA均见上调（P<0.05-P<0.01），对照组与BAY组CKD小鼠的肝铁调素表达均见下调（P<0.05-P<0.01）。成骨细胞/骨细胞中HIG激活与骨量增加相关，因此我们对股骨小梁参数和皮质孔隙率进行了考察，但在该时间过程中未观察到BAY的影响。与CKD对照组相比，CKD-BAY组小鼠的血清碱性磷酸酶水平可见显著性升高（P<0.01），提示成骨细胞活性增加。

➣ 结论

总之，这些结果支持使用HIF-PHI治疗贫血可能改善肾功能，并降低CKD期间的FGF23，而且除改善该患者人群中的铁利用率外，还可能获得可修饰转归。

➣ 背景

促红细胞生成素（EPO）和HIF稳定剂（PH抑制剂）是CKD患者贫血的有效治疗策略。

与EPO和EPO受体系统相比，尚未充分研究PH抑制剂的肾外作用。既往报告警示我们，一些服用兴奋剂的运动员实际是误用了PH抑制剂，但关于PH抑制剂对骨骼肌的非造血作用仍有争议。此前已报道了体外肌管中从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转变。已在体内实验中评估了PH抑制剂对骨骼肌和运动能力的直接药理学效应。

➣ 方法

8周龄的C57BL6小鼠经口灌胃给予罗沙司他（一种PH抑制剂）。然后分析单次给药后的血浆EPO水平和HIF靶向基因表达情况。在单次给药或慢性5周给药后，通过平板运动试验、前肢握力试验和电脉冲诱导的等距足底屈曲力矩测量评估小鼠的运动能力，另外还测量肌肉重量和肌肉纤维类型。

➣ 结果

即便是罗沙司他单次给药，也会增加血浆EPO水平，并促进骨骼肌中HIF下游基因表达。小鼠接受该药物给药5周后，血液血红蛋白水平可见升高，平板运动试验中的运动耐力可见改善，而且该药物还可提供类似的等距足底屈曲力矩测量结果。虽然PH抑制剂给药引起的快至慢纤维类型转变似乎有利于运动耐力，但仅强力血液稀释就削弱了血红蛋白水平升高相关的运动能力改善。

➣ 结论

小鼠给予PH抑制剂罗沙司他后，运动耐力可见提高（主要通过其药理学造血作用），且几乎不影响小鼠的瞬时力量，但也会在分子水平影响骨骼肌细胞。