核素治疗利用具有治疗作用的放射性核素，能近距离精准杀伤病变细胞和组织，达到治疗目的。目前，核素治疗方式已有多种，Ra-223和Lu-177前列腺特异性膜抗原（177Lu-PSMA）-617在不同mCRPC患者中均都延长患者总生存（OS）。如何对核素进行排兵布阵，以最大化患者获益是当前学者探讨的热点。本次大会上，RALU研究结果得到更新，研究者对Ra-223与177Lu-PSMA序贯治疗的间隔及治疗结局进行了介绍^[4]。

图1 RALU研究设计

RALU研究是一项观察性、回顾性研究，纳入2021-2022年德国核医学中心所有接受177Lu-PSMA治疗且既往有Ra-223治疗史的mCRPC患者的数据，根据患者最后一次使用Ra-223治疗到首次开始177Lu-PSMA治疗的时间间隔＜6个月（组1）或≥6个月（组2）进行分组。目的是调查mCRPC患者序贯使用Ra-223或177Lu-PSMA-617治疗的安全性和临床结局。

结果显示，42例患者被纳入组1，90例患者被纳入组2。在开始接受177Lu-PSMA前，两组分别有40%和64%的患者接受了≥4线的治疗，包括Ra-223、阿比特龙、恩杂鲁胺、多西他赛和卡巴他赛，分别有24%和29%的患者伴有内脏转移，分别有45%和52%的患者接受了≥4周期的177Lu-PSMA治疗。安全性结果显示，177Lu-PSMA治疗结束后≤30天内，两组分别有71%和82%的患者出现任何研究药物相关的治疗突发不良事件（TEAEs），较常见的包括疲劳、恶心、口干；3-4级TEAEs分别为36%和24%（颌骨骨坏死最常见）。177Lu-PSMA治疗结束后≤90天内，部分患者实验室检查出现异常，治疗相关死亡分别为2%和4%。整体上，AE导致10%和9%的患者治疗延迟。在疗效方面，从177Lu-PSMA开始治疗计算的中位OS分别是12个月（95% CI, 8.8-19.9）和13.2个月（95% CI, 10.0-15.9）。以上结果提示，在真实世界分析中，Ra-223治疗结束后6个月内接受177Lu-PSMA治疗与Ra-223治疗结束≥6个月后再接受177Lu-PSMA治疗具有相似的OS结局。

Ra-223是一种发射α粒子的放射性药物，发射的α粒子能够在邻近肿瘤细胞中引发高频率双链DNA断裂，从而产生强效细胞毒效应。177Lu-PSMA-617则是一种研究性PSMA靶向放射配体疗法，用于治疗mCRPC。它是一种将靶向化合物（配体）与治疗性放射性同位素（一种放射性粒子）相结合的精准癌症治疗方法^[5-7]。两种治疗方法均在mCRPC中得到积极应用。

早在2022年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上，RALU研究就回顾性分析了49例接受Ra-223和177Lu-PSMA序贯治疗的mCRPC患者的情况。患者分为两组，一组按顺序接受镭223、化疗、177Lu-PSMA（Ra-Tax-Lu）治疗，另一组按顺序接受化疗、镭223、177Lu-PSMA（Tax -Ra-Lu）治疗。结果提示，在mCRPC患者中先使用Ra-223后序贯Lu-177-PSMA的治疗方案安全、有效，且不存在交叉耐药；且化疗和Ra-223的先后治疗顺序不改变Lu-177-PSMA的疗效。但为避免化疗导致严重骨髓抑制而丧失应用Ra-223的机会，建议先给予Ra-223治疗。在这项分析中，我们对镭223在镭223、化疗、177Lu-PSMA三种治疗方案中的治疗时机有了相对清晰的认识。

在今年的ASCO GU大会上，RALU研究更新了数据。结果显示，在完成Ra-223治疗后，无论是在＜6个月内序贯177Lu-PSMA治疗还是≥6个月后序贯177Lu-PSMA治疗，患者皆有相似的OS获益。且临床易操作、患者可耐受。该研究结果再次验证了核素序贯治疗的疗效和耐受性，为多线治疗失败的mCRPC患者提供了一种新的治疗思路。

骨转移在mCRPC患者中较为常见，临床治疗效果较差，患者往往临床预后不佳。Ra-223作为一种骨靶向放射性药物，已被证明可以提高这类患者的OS。在本次大会中，中国台湾学者团队发布了一项来自中国台湾真实世界的临床分析，分享了Ra-223在中国台湾常规临床实践中用于有症状骨转移mCRPC患者的安全性和有效性^[8]。

这是一项前瞻性、多中心、单臂、非介入性观察性研究，共纳入224例有症状的骨转移mCRPC患者。患者每4周静脉注射一次Ra-223（55 kBq/kg体重），最多6次。对一线、二线或三线接受Ra-223治疗的患者进行探索性亚组分析。研究中期分析主要评估患者在Ra-223治疗6个月或最后一次可耐受的治疗后1个月时的临床结局。

结果显示，共104例患者的数据纳入本次分析，其中66.3%的患者接受了5-6次Ra-223治疗，33.7%接受了1-4次Ra-223治疗。60%患者未接受化疗。以Ra-223作为一线、二线或三线治疗的患者比例分别为21.2%、41.3%、37.5%，其中在各治疗线接受了5-6次Ra-223的患者比例分别为72.7%、62.8%、66.7%。安全性方面，任何TEAEs、血液学TEAEs和所有骨折事件的发生率分别为10.6%、9.6%和1.9%。与其他亚组相比，接受一线Ra-223治疗的患者发生TEAEs和因不良事件而中断治疗的发生率较低。此外，在使用Ra-223作为mCRPC一线治疗的患者中，PSA有更好的控制趋势。以上结果提示，在中国台湾真实临床实践中，Ra-223安全性良好，一线就开始使用Ra-223具有更少的TEAEs发生风险，且更易完成6次治疗周期。

图4 对比PSA和tALP（总ALP）的变化

图5 对比基线水平PSA和总ALP

自Ra-223上市以来，真实世界研究就为其在临床决策中的应用提供了诸多的证据支持。在2022 ESMO大会中，探索Ra-223真实世界应用的REASSURE研究公布其数据。REASSURE研究是一项全球多中心、前瞻性、单臂的观察性真实世界研究^[9]，共纳入779名骨转移mCRPC患者。结果显示，有基线疼痛、治疗过程中无碱性磷酸酶（ALP）下降且无疼痛缓解的患者OS最短，基线无疼痛、ALP下降的患者OS最长。该研究提示我们：相较于已经出现骨痛的患者，应用Ra-223治疗无骨痛的患者或可实现更佳生存获益和更低的骨髓抑制等不良反应发生率，该结果将引发对Ra-223治疗时机的思考；此外，在Ra-223治疗过程中，无论前列腺癌特异性抗原（PSA）水平变化，只要出现疼痛缓解或ALP水平下降患者便有OS获益，且用足6个周期的患者OS获益更大。这一真实世界数据向我们展示了在骨转移无症状阶段就进行Ra-223治疗且足疗程对延长患者OS的重要性。

在本次ASCO GU大会中，中国台湾学者分享的Ra-223真实世界数据再次证实，mCRPC患者一线治疗就给予Ra-223，与更少的TEAEs和和更高的6个周期完成率相关。这些真实世界数据提示我们，尽早启动骨靶向Ra-223治疗，且足疗程，患者获益更大。未来，研究者还将继续进行首次注射后长达2年的随访，更多研究结果对Ra-223治疗时机将有更清晰的力证。

总结：目前，核素已在转移性前列腺癌治疗中占据重要地位。多项研究证实，Ra-223可以满足前列腺癌骨转移患者延长生存的核心治疗需求。基于Ra-223的多重获益，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南均推荐Ra-223用于mCRPC治疗。未来，期待Ra-223能覆盖更为广泛的前列腺癌人群，为更多前列腺癌患者带来获益。