患者，男性，33岁，因“双侧乳腺胀痛伴增大1年，加重2月”入院。

入院后进一步完善肝肾功能、甲功未见明显异常。

LH＜0.07 mIU/ml，FSH＜0.05 mIU/ml，催乳素（PRL） 17.31 ng/ml，E2 237.00 pg/ml，孕酮（P） 1.00 ng/ml，T 0.27 ng/ml，游离睾酮（FT） 0.61 pg/ml，性激素结合球蛋白 48.40 nmol/L，脱氢表雄酮（DHEA-S） 490.40 μg/dl，双氢睾酮（DHT） 77.19 pg/ml，17-OHP 3.41 ng/ml，雄烯二酮（AD） 1.56 ng/ml（正常参考值见表3）。

乳腺及其引流区淋巴结超声显示双侧乳腺符合男性乳腺发育；双侧腋窝未见明显异常肿大淋巴结；生殖器超声未见明显占位性病变。

血皮质醇（μg/dl）：12.76（8AM）—12.52（4pm）—12.43（0AM）；尿游离皮质醇：205.20 μg/24 h尿（21～111 μg/24 h尿），尿量1000 ml，促肾上腺皮质激素 1.98 pg/ml（12～65 pg/ml）。

患者血尿皮质醇升高、昼夜节律消失，血促肾上腺皮质激素降低，考虑ACTH非依赖性库欣综合征可能。

表1  2 mg地塞米松抑制试验结果

图1  肾上腺增强CT

正电子发射计算机体层摄影（PET-CT）检查结果

1、左侧肾上腺肿块，代谢轻度增高，考虑肾上腺肿瘤（左侧肾上腺可见一枚直径约6.2 cm类圆形软组织肿块，密度均匀，CT值43HU，放射性摄取轻度增高，SUVmax4.0，右肾上腺形态及放射性分布未见明显异常）。

2、垂体可疑结节，代谢轻度增高，垂体微腺瘤可能，建议磁共振（MR）检查（垂体可见直径约0.8 cm可疑结节，放射性摄取轻度增高，SUVmax6.3）。

3、双侧乳腺发育。

4、前列腺钙化。

5、全身其余部位未见明显异常高代谢病灶。

为进一步明确异常增高的雌激素来源，我们利用肾上腺静脉采血术（Adrenal Venous Sampling，AVS）联合血清液相色谱-质谱仪（LC-MS/MS）检测了肾上腺静脉、下腔静脉及外周股静脉的血清类固醇激素水平（表2）。

表2  AVS检测肾上腺肿瘤激素分泌谱

对比两侧肾上腺静脉内血清类固醇激素水平显示左侧肾上腺静脉中血清孕烯醇酮（274 ng/ml）、17-羟孕烯醇酮（141 ng/ml）显著高于对侧（12.45倍、14.60倍）；雌二醇（55.2 ng/ml）、脱氧皮质酮（4.67 ng/ml）和11-脱氧皮质酮（28 ng/ml）亦显著高于右肾上腺静脉侧（39.14倍、7.29倍和15.73倍）。

血清激素质谱分析结果提示17-羟孕烯醇酮、脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇和雌二醇水平升高，而雄烯二酮和睾酮水平相较于男性正常范围明显降低。

为利用血清质谱结果反映酶活性特征，我们采用底物与产物比值的方法间接反映类固醇激素合成酶谱改变情况，结果发现雌二醇/睾酮比值显示芳香化酶（CYP19A1）活性升高。 

此外，类固醇激素合成通路中CYP17A1活性（17-羟孕酮/17-羟孕烯醇酮，雄烯二酮/17-羟孕酮）升高（图2），提示CYP17A1及芳香化酶异常表达与皮质癌分泌性激素相关。

图2 术前患者血清质谱提示：芳香化酶（Aromatase）活性异常升高，17β-羟基类固醇脱氢酶（17β-HSD）活性降低

该患者经完善病史、生化及影像学检查诊断为肾上腺皮质肿瘤（雌激素+皮质醇共分泌型，临床分期Ⅱ期可能），考虑到患者肿瘤体积＞4 cm，PET-CT提示肿瘤SUV值升高，多种皮质激素共同分泌，肾上腺皮质恶性肿瘤不除外，与患者及家属充分沟通后，遂行肾上腺皮质癌根治术。

免疫组织化学检测显示抑制素和黑色素-A染色阳性，嗜铬素染色阴性，证实肿瘤为肾上腺皮质来源。Ki67指数为30％（图3）。

根据欧洲肾上腺肿瘤研究协会（ENSAT）分类，确认该皮质癌患者为肾上腺皮质癌（雌激素+皮质醇共分泌型，临床分期Ⅱ期，R0切除）。

图3 肾上腺皮质癌影像及病理特征

（A示CT表现，B示组织大体，C示病理诊断，D示Ki-67染色）

术后随访检查血清雌二醇水平迅速下降，LH和FSH浓度略有增加，症状逐渐好转。患者术后1周未出现皮质功能减退相关症状，考虑肿瘤分泌皮质醇病程较短，未予激素替代。3个月后患者复查血清雌二醇水平明显下降（20.36 pg/ml），出现继发性肾上腺皮质功能减退予10 mg氢化可的松替代治疗，替代期间尿皮质醇略高于正常上限（119.88 μg/ 24 h）（表3）。最后一次访视是术后五年，生化及影像学检查均未出现复发征象。

表3  患者手术前后性激素水平变化

为综合分析肾上腺皮质癌性激素分泌分子机制，我们利用本中心既往收治的7例性激素分泌性皮质癌、6例无功能皮质癌及8例正常肾上腺皮质组织样本行荧光定量PCR及免疫组化等分子生物学实验。结果发现：性激素分泌性肾上腺皮质癌高表达CYP19A1、HSD17B3和LHCGR等性腺特异性分子；而StAR、CYP11A1和HSD3B2等肾上腺皮质标志物表达显著降低，提示性激素分泌型肾上腺皮质癌肿瘤细胞呈低分化水平（图4）。

图4 正常肾上腺与皮质癌肿瘤组织类固醇合成基因表达谱

注：Gonadal为性腺，Common为共同，ZF为束状带，ZR为网状带

因此，我们推测肾上腺皮质癌可能通过肾上腺皮质细胞去分化为肾上腺-性腺共同起始细胞状态而获得多种类固醇激素合成潜能，导致皮质癌分泌性激素。

在此基础上，我们对13例皮质癌石蜡切片组织行β-catenin染色，发现57％（4/7例）性激素分泌性皮质癌组织高表达β-catenin蛋白；仅33％（2/6例）无功能皮质癌呈β-catenin染色强阳性。因此我们认为Wnt信号通路过度激活引起肾上腺皮质癌性激素分泌。

随后，我们利用肾上腺皮质癌细胞系H295R观察Wnt通路抑制剂氯硝柳胺和PNU-74654对肿瘤增殖及分泌抑制作用，发现氯硝柳胺能够抑制皮质癌肿瘤细胞的增殖，降低细胞性激素和肾上腺皮质激素的分泌。但对于细胞中性腺相关标志物，如CYP19A1，HSD17B3和LHCGR等基因的表达，则呈现出剂量依赖性上调（图5）。

图5  Wnt通路抑制剂（氯硝柳胺和PNU-74654）抑制肾上腺皮质癌细胞株增殖和分泌

肾上腺是产生生命激素的重要器官。肾上腺皮质癌（ACC）是来源于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤（发病率0.5～2/百万人年），好发于中老年人群，具有恶性程度高、病情进展快、易局部转移等特点。患者术后局部复发率高达70%，预后极差，中位生存时间约为3～4年，5年总生存率仅15%～44%。

除此之外，ACC兼具激素分泌功能与肿瘤转移风险双重威胁，肿瘤可分泌皮质醇、醛固酮、性激素导致糖脂代谢紊乱、水盐代谢异常、性发育异常等，这些疾病状态都严重影响患者生活质量，甚至危及生命。

过去，雌激素分泌性皮质癌常被漏诊。尽管缺乏大样本研究，但数十年来研究者始终在尝试探索雌激素分泌性皮质癌临床转归与致病原因。研究者对雌激素分泌性肾上腺皮质癌患者进行生存分析，发现其3年生存率为20%，

雌激素分泌性皮质癌多见于男性或绝经后女性，通常表现为男性乳腺发育症、睾丸萎缩和性欲减退或绝经后阴道流血。其高度女性化特征主要依赖于高雌激素水平及促性腺激素受抑制所致性腺功能减退。

为明确肾上腺皮质癌分泌雌激素来源及机制，国际学术界存在“类固醇激素外周转化”和“肿瘤恶性分泌”两种假说。