壹生资讯-常规抗结核治疗致严重乳酸酸中毒、昏迷1例

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

常规抗结核治疗致严重乳酸酸中毒、昏迷1例

2023-09-28作者：论坛报木易资讯

非原创

引言

利奈唑胺是噁唑烷酮类抗菌药物，主要用于治疗各种革兰阳性球菌引起的肺炎、皮肤软组织感染，包括耐万古霉素肠球菌(vancomycin-resistant enterococci，VRE)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA) 、耐青霉素链球菌(penicillin resistant streptococcus，PRSP) 等，此外还用于治疗诺卡菌属、耐多药结核菌及其他分枝杆菌感染。利奈唑胺通过与细菌50S核糖体亚基结合，从而阻止与70S核糖体亚基形成复合物，抑制细菌生长。其常见不良反应是骨髓抑制，特别是血小板减少。

很少有医师了解到利奈唑胺会引起乳酸酸中毒，然而其发生率占6.8%，且可能会致命。乳酸酸中毒是一种机体组织和血液中pH 值较低并伴有乳酸积累的疾病。目前，“明确的”乳酸酸中毒定义为血清pH＜7.25，乳酸＞4 mmol·L^-1。在这里，我们报告一例罕见的利奈唑胺致严重乳酸酸中毒、昏迷病例，患者有多种危险因素，包括年龄较大（＞60岁）、长疗程使用利奈唑胺（28天）、肾功能不全（左肾萎缩）以及联合使用可导致肝损伤的抗结核药物。停用抗结核药物并使用持续静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration, CVVH)可迅速纠正严重的乳酸酸中毒。

一、一般资料

患者女，64岁，因“乏力、意识模糊伴呼吸急促一天”入院。

7月21因“发热伴头痛半月余”入住我院感染科，诊断：结核性脑膜炎，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星抗结核处理，激素减轻炎症反应、甘露醇降颅压治疗。
7月26日因头颅MRI见颅内及脊髓多发异常信号，诊断：结核性脑膜脑炎、脑脊髓膜炎，加用利奈唑胺抗结核。
7月31日复查提示肝功能损害，停利福平改为利福喷汀抗结核，并加用水飞蓟素、还原型谷胱甘肽保肝。
8月16日患者无发热，头痛症状较前改善，复查肝功能较前改善，好转出院。出院后患者继续使用异烟肼、利福喷汀、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、利奈唑胺600 mg q12h抗结核治疗，无明显异常。
8月22日下午患者出现乏力，不能行走，同时伴有意识模糊，嗜睡，间断解小便时伴有腹泻，量不多，无发热、腹痛，夜间家人发现患者呼吸费力，急促，在家自测血压112/88 mmhg，心率120-140次/分。
8月23日早上7点，患者至我院急诊就诊，测体温37.6 ℃，心率 145次/min，呼吸29次/min，血压84/60 mmHg，血氧饱和度94%，以“乏力、意识模糊伴呼吸急促一天”收治重症医学室（ICU）。患者入院时神志模糊、精神萎靡、左侧眼睑下垂，两肺听诊呼吸音粗，双下肺可及少许湿性音。既往否认糖尿病史，否认药物、食物过敏史。既往高血压病史10余年，口服降压药控制佳（具体不详），左肾萎缩。

二、入院后实验室和影像学检查

实验室检查：

【血常规】白细胞计数 17.3×10⁹·L^-1、中性粒细胞百分率 91%、Hb 113g·L^-1、Hct 39.8% 、PLT 103×10⁹·L^-¹。

【生化全套】K+ 6.47 mmol·L^-1，肌酐 177.2 μmol·L^-1，尿素氮 11.62 mmol·L^-1，BNP：368 pg/ml。

【凝血、D-二聚体】 PT 23.4s，APTT 106.6s，TT 27.8，FIB 0.7 g·L^-1，D二聚体 1.96 mg·L^-1。

【第一次血气分析】 pH 6.944，乳酸 16.5 mmol·L^-1，剩余碱 - 27.3 mmol·L^-¹，PO₂ 177.1 mmHg, PCO₂ 11.9 mmHg，K+ 6.12mmol·L^-1。

【第二次血气分析】pH 7.184，PCO₂ 11.4 mmHg，PO₂ 184 mmHg，K⁺ 4.19mmol·L^-1，乳酸高至测不出(最大检测限20mmol·L^-¹)，剩余碱 - 21.1 mmol·L^-1。

线粒体DNA A2706G基因多态性和利奈唑胺血药谷浓度因条件所限未监测。

三、诊断

1. 乳酸酸中毒；2. 急性肾损伤(KDIGO分级 3级）；3. 高钾血症 4. 分布性休克；5. 急性肝损害；6. 结核性脑膜脑炎、结核性脑脊髓膜炎；7. 左肾萎缩；8. 高血压病（3级，极高危）。

四、治疗

停用异烟肼及利奈唑胺等抗结核药，床旁高通量CVVH [outflow rate 70 ml/（kg/h)^-1]以清除抗结核药物、5%碳酸氢钠250 ml纠正乳酸性酸中毒和急性肾损伤+血管活性药物维持血压+头孢曲松抗感染+泮托拉唑抑制胃酸+乌司他丁抗炎+葡萄糖酸钙、高糖、胰岛素纠正高钾血症。

五、预后、随访及转归

8月24日患者pH 7.354，乳酸13.7 mmol·L^-1，血清钾3.79 mmol·L^-1，肌酐36 μmol·L^-1。床边血液净化75小时后停用。入ICU后第4天，患者能睁眼，有目光追随。入ICU6天后，血气分析显示乳酸水平正常(1.5 mmol·L^-1)。患者的症状（疲劳、意识模糊、低血压、心动过速和呼吸困难）同期得到缓解。乳酸和动脉血气分析pH变化过程详细见图1。
入ICU后第9天转感染科。重新服用抗结核药物除了利奈唑胺，患者血乳酸水平没有升高。两年后临床药师随访，患者因为结核性脑膜炎导致神经系统受损、下肢僵硬麻木，行走困难，需要借助拐杖行走，但思维、消化和大小便等均正常。结核性脑膜炎已治愈。

图1 患者住院期间血乳酸和pH值的变化过程

六、讨论

本例结核性脑膜炎患者因乳酸酸中毒入住我院，患者正在接受口服抗结核方案治疗，包括异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、利福喷丁和利奈唑胺。入院前3周患者肝功能异常，停用利福平后肝功能恢复。心电图和彩超等排除了其他病理引起的乳酸性酸中毒。抗结核药物中异烟肼过量与乳酸性酸中毒有关，然而该患者服用常规剂量。患者病情稳定后转入感染科，除利奈唑胺外重新使用原先的抗结核药物包括异烟肼，没有导致乳酸性酸中毒的复发。文献有报道利奈唑胺致乳酸酸中毒，在不良药物反应(adverse drug reaction，ADR)概率量表上，利奈唑胺与乳酸酸中毒的因果关系判定为“可能”。

利奈唑胺引起乳酸酸中毒的确切机制尚不清楚，现有报道表明，利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒是由于利奈唑胺与线粒体核糖体之间的不良相互作用引起。利奈唑胺抑制线粒体蛋白合成降低呼吸链酶的含量，加速糖酵解，使乳酸过量生产，与组织缺氧无关。正常甚至足够高的氧供、静脉血氧饱和度高以及对有效增加全身氧供的干预措施缺乏反应，表明氧利用的主要缺陷在线粒体水平。

利奈唑胺致乳酸酸中毒的危险因素为高龄、长疗程使用、肝肾功能障碍、线粒体DNA A2706G多态性、合并使用影响线粒体功能的药物等。在本例患者中，患者被诊断为结核性脑膜炎。患者年龄＞60岁，左肾萎缩，接受利奈唑胺治疗28天，并联合服用可导致肝损伤的抗结核药物，这些均都增加其发生利奈唑胺相关乳酸酸中毒的风险。

血乳酸水平的测量是监测乳酸酸中毒筛查、风险分层和预后的基础。短暂的高乳酸血症并不一定预示着较差的临床结果，但持续的高乳酸血症与更差的预后有关，包括住院死亡风险的增加。血乳酸水平与死亡率之间存在剂量效应关系。延迟识别严重乳酸酸中毒往往会导致预后差。因此，对于老年人、有严重基础疾病、合并使用影响线粒体功能的药物和长疗程治疗的患者，应定期监测血乳酸水平，可以预防或早期发现利奈唑胺致乳酸酸中毒。利奈唑胺相关乳酸性酸中毒的患者可能出现呼吸困难、恶心、呕吐、精神状态改变、心动过速和低血压。本例患者血乳酸最高值高于检测限，表现为急性肝肾功能障碍、呼吸急促、嗜睡、疲劳、肌肉无力、腹泻、低血压和心动过速等。

利奈唑胺出现疗效不佳或不良事件时应进行血药浓度监测，其血药谷浓度对肝肾功能受损患者乳酸酸中毒的发生可能有较大影响。Child Pugh C 级肝硬化和终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者在使用48h后应考虑减少利奈唑胺剂量并进行治疗药物监测，直到达到目标靶浓度(2~10 mg·L^-¹)。当利奈唑胺血药谷浓度超过靶谷浓度时应及时停药以预防乳酸酸中毒和其它不良反应的发生。

利奈唑胺的起始剂量通常为1200 mg/d。为保证长期疗效和耐受性，4~6周后，利奈唑胺的剂量应减少到600 mg/d，如果患者出现不良反应，则应减少到300 mg/d，长期应用时患者均能耐受并获得好的疗效。

体外肾脏替代治疗可快速、持续纠正利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒。与体外清除二甲双胍过量一样，乳酸＞15 mmol·L^-1和pH＜ 7.2时应建议体外肾脏替代治疗。当乳酸＜3mmol·L^-1和pH＞7.35时应停止肾脏替代治疗。最常见的体外肾脏替代治疗是血液透析和CVVH，CVVH已被研究用于治疗严重酸中毒，是利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒的一种治疗选择。本例患者通过停用抗结核药物并使用CVVH，严重乳酸酸中毒迅速得到纠正。

总结

利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒是一种严重的疾病，在有药物蓄积风险的患者中，应密切监测利奈唑胺血药浓度和血乳酸水平、血气分析pH值，特别是长疗程使用利奈唑胺、肝肾功能障碍、联合使用影响线粒体功能的药物、高龄患者。利奈唑胺致严重乳酸酸中毒的治疗应停药并联合使用肾脏替代治疗。