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肝愿同行丨“免疫+靶向+HAIC”使晚期肝癌伴门静脉癌栓患者获得术后完全缓解的良好疗效

2021-10-26作者：金金资讯

消化系统肿瘤非原创

本期将分享一例初诊不符合手术指征的晚期肝癌合并门静脉癌栓的病例。患者经靶向（仑伐替尼）+肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗，病灶明显缩小。联合免疫（替雷利珠单抗）进一步治疗后，AFP逐渐降至正常，疗效达到部分缓解（PR），为患者创造了手术机会及术后完全缓解的难得疗效。（病例点评：张吉成教授，病例分享：朱金祥主治医师）

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张吉成教授

陕西省肿瘤医院普外科副主任

主任医师外科学博士硕士生导师副教授

擅长肝胆胰外科手术和胃癌大肠癌腔镜手术。手术特点：解剖清晰、膜层次、出血很少、精准规范。近几年完成疑难复杂、重大特大手术上百例。

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员

中国医药教育协会腹部肿瘤规范化培训陕西基地副主任委员

陕西省医师协会胃肠外科医师分会常委

陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委

陕西省抗癌协会胃部肿瘤专业委员会常委

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朱金祥主治医师

陕西省肿瘤医院普外科

毕业于西安交通大学肿瘤外科学专业，硕士学位

陕西省抗癌协会胃癌青年协会委员

陕西省性学会乳腺专业委员会委员

陕西省抗癌协会腹膜后肿瘤与转移复发性肝癌委员会委员

陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会委员

基本情况

一般资料：患者中年男性，53岁，于2021年4月就诊。

主诉：右上腹疼痛10天。

既往史：乙肝病史10余年，未服用药物治疗；10余年前行腔镜下胆囊切除术；自诉1周前行增强CT检查时对碘造影剂过敏。

个人史：吸烟30余年，约20支/日。

家族史：无特殊。

ECOG PS评分：1分

体格检查：右上腹压痛，余无明显阳性体征。

上腹部增强CT（2021年6月2日）：1.肝占位伴病灶周围多发低密度影，邻近网膜影增厚，右侧膈肌稍厚，门静脉右支低密度影，栓子可能；2.肝硬化、脾大；3.胆囊术后缺如；4.肝胃间隙、肝门区及腹膜后肿大淋巴结；如图1所示。

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图1：治疗基线腹部增强CT

肝穿刺病理：肝中分化肝细胞肝癌。

肝功能：TP 57.30 g/L（↓），Alb 33.80 g/L（↓），ALT 68 U/L（↑），AST 61 U/L（↑），TBil 15.01 umol/L，DBil 6.91 umol/L（↑），I-Bil 8.10 umol/L。

肿瘤标记物（2021年6月1日）：AFP 621.1 IU/mL（↑）。

乙肝全项：乙肝大三阳，乙型肝炎病毒前S2抗原（+）。

临床诊断：1.肝细胞癌，分期为BCLC C期；2.慢性乙型病毒性肝炎；3.胆囊切除术后

治疗经过

第一阶段治疗：HAIC联合靶向治疗

治疗方案：患者肝细胞癌，BCLC C期，门脉右支癌栓，肿瘤与下腔静脉关系密切，肝硬化明显，肝脏体积小，初始评估不可切除。于2021年5月至2021年6月期间，给予HAIC（mFOLFOX6方案）+仑伐替尼方案治疗2周期。

肿瘤标记物（2021年7月19日）：AFP 64.03 IU/mL（↑，较治疗前明显下降）。

影像学评价：患者2周期后（2021年7月20日）复查上腹部增强CT示肝内占位范围较前缩小，强化密度较前减低，余同前无著变。如图2所示。

图片.png

图2：HAIC+靶向治疗前后腹部CT对比

第二阶段治疗：HAIC+靶向+免疫治疗术治疗

治疗方案：于2021年7月至2021年8月期间，给予HAIC（mFOLFOX6方案）+仑伐替尼+替雷利珠单抗方案治疗2周期。

肿瘤标记物（2021年9月7日）：AFP 7.72IU/mL（降至正常）。

影像学及疗效评价：患者2周期后（2021年9月9日）复查上腹部增强CT示肿瘤较前缩小，完全没有强化，如图3所示。疗效评价为PR。

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图3：免疫联合治疗前后腹部增强CT对比

第三阶段治疗：手术治疗

治疗方案及疗效：患者于2021-09-21行肝癌切除术，术后病理提示肿瘤及门脉癌栓均CR。

术后病理：肿瘤完全性坏死，局部残存网状纤维支架，肿瘤周围结节性肝硬化改变，符合肝肿瘤治疗后改变，如图4所示。

图4：术后病理

后续治疗及随访：患者术后继续应用替雷利珠单抗治疗，现病情稳定。

病例总结

本例患者为中年男性，乙型肝炎病史10余年，本次以“右上腹疼痛10天”就诊，结合既往病史、辅助检查及肝穿刺病理，诊断为肝细胞癌（BCLC C期）伴门脉右支癌栓。由于肿瘤大、血供丰富，且与下腔静脉关系密切；肝脏体积小，肝硬化明显，初步评估无法行手术切除治疗。结合患者情况，先给予靶向+HAIC治疗2周期。治疗后影像学评估显示肿瘤明显缩小，AFP明显下降。由于患者年轻，肝功能良好，为了使患者进一步争取到手术切除病灶的机会，决定联合免疫治疗。经2周期免疫+靶向+HAIC治疗后，影像学评估显示肿瘤进一步缩小，完全没有强化，AFP基本降至正常（如图5所示），疗效评估达到PR。后患者顺利进行手术治疗，术后病理提示肿瘤及门脉癌栓均CR，现继续给予替雷利珠单抗治疗。通过这例临床实践可以看出，免疫+靶向+HAIC这一联合治疗方案在肝癌转化降期治疗策略中的有效性，使初诊不能手术切除的肝癌患者获得手术切除治疗的机会。替雷利珠单抗的加入有助于进一步提高疗效，改善患者的预后。
替雷利珠单抗是中国自主研发的PD-1抑制剂，其经过Fc段的特殊改造，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应，可在巨噬细胞数量较多的器官（如肝脏）中，发挥更优的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗的Fab段改造，能够彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，使得抗肿瘤疗效提升。
研究表明替雷利珠单抗单药治疗中国不可手术的晚期肝细胞癌患者的客观缓解率（ORR）达17%，疾病控制率（DCR）为56%。替雷利珠单抗单药二线及以上治疗不可切除肝细胞癌的全球、多中心、Ⅱ期临床研究（RATIONALE 208研究）结果显示，替雷利珠单抗单药二线及后线治疗不可切除肝细胞癌仍显示了良好的疗效，二线中位总生存（mOS）达13.8个月，近80%客观缓解患者持续缓解时间超过一年（1年DoR率：79.2%）；部分患者实现深度缓解，单药治疗仍可达到完全缓解（CR），疗效比肩国际同类药物既往数据，表明替雷利珠单抗单药治疗或可为患者带来更多生存获益。在安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为14.5%，低于其他同类产品。基于RATIONALE 208研究数据，国家药品监督管理局（NMPA）于6月22日正式批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。替雷利珠单抗在晚期肝癌治疗领域的探索还在积极开展中，期待未来更多临床证据的积累，可以为肝癌患者治疗带来更多希望。

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