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作者：陆军军医大学第二附属医院 杨静
近年来，随着对甲状腺相关眼病（GO）发病机制的研究深入，越来越多的靶向药物逐渐进入了临床医生的视野，包括：靶向胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）、靶向促甲状腺素受体（TSHR）、靶向白介素（IL）-6、靶向B淋巴细胞、靶向T淋巴细胞、靶向IL-1、靶向肿瘤坏死因子α（TNF-α）、靶向血小板源性生长因子（PDGF）等。
本文将结合GO的致病靶点，简要介绍相关靶向药物的研究进展，以及存在一定治疗潜力的靶点，以飨读者。
TSHR是甲状腺-眼眶组织的共同抗原。GO患者眼眶组织的TSHR表达高于正常人群，且甲状腺相关眼病活动期的TSHR表达高于静止期。
眼眶前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的过程中，伴随着表面TSHR在mRNA和蛋白水平表达上调，因此认为TSHR在眼眶脂肪增殖中可能起到促进作用。
研究表明，TSHR反向激动剂能阻断TSHR信号通路，减少眼眶成纤维细胞产生cAMP、磷酸化蛋白激酶B，呈剂量依赖性抑制透明质酸的生成，理论上可以治疗GO。
GO活动期患者血清中的IL-6显著升高，而IL-6是一种促炎细胞因子，可以激活T细胞、B细胞，导致组织增殖、眼外肌肥大、突眼。阻断IL-6与IL-6受体（IL-6R）的结合，抑制信号转导，可以降低记忆B细胞浓度和免疫球蛋白水平，从而减轻眶部炎症反应。
一种DNA技术合成的靶向IL-6R的重组人源化单克隆抗体，最早用于类风湿性关节炎的治疗，后来尝试用于GO的治疗，发现其对于CAS评分、突眼度、TSHR抗体水平、眼球运动、复视、视力均有不同程度的改善，治疗后眼眶部脂肪活检未见炎细胞浸润。
该药总体不良反应少，安全性较好，部分患者可能出现高胆固醇血症、中性粒细胞减少、上呼吸道感染。已被写入了国内外最新GO诊疗指南。
T淋巴细胞和B淋巴细胞均参与了GO的发病。
在GO患者中，T淋巴细胞表面的TSHR被抗原递呈细胞内化降解，抗原递呈细胞将TSHR与主要组织相容性复合物（MHC）Ⅱ类抗原一起呈递给辅助T细胞。
辅助T细胞被激活，分泌IL-2和干扰素（IFN）-γ，并通过白细胞分化抗原（CD）CD154-CD40桥接与B细胞相互作用，诱导B细胞分化成分泌抗促甲状腺激素受体抗体（TRAb）的浆细胞，TRAb作用于眼眶成纤维细胞的TSHR，在1型辅助T淋巴细胞分泌的IFN-γ和TNF的作用下引发局部免疫反应。
一种靶向存在于B细胞表面CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体，主要通过增强细胞凋亡导致B细胞耗竭，同时影响B细胞抗原递呈阻碍B细胞产生TSHR刺激性抗体和细胞因子等。
研究显示，静脉输注RTX降低CAS比糖皮质激素更有效，也有眼科专家尝试采用眶内局部注射RTX治疗活动性GO取得了良好效果。但是，该药对突眼或复视似乎并没有显著的改善。
总之，作为治疗GO最有前景的药物之一，该药已被写入了国内外最新GO诊疗指南。
自身反应性T细胞在眶部识别由APC递呈的自身抗原，引发免疫反应，促进眶部成纤维细胞增殖，刺激前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，分泌细胞因子，损伤眼外肌；促进眼眶成纤维细胞产生糖胺聚糖，导致组织水肿。
近年来，抗T细胞治疗主要聚焦在T1DM，尚无抗T细胞靶向药物治疗GO的研究报道。
IL-1由巨噬细胞和成纤维细胞产生，是炎症反应中重要的细胞因子。体外研究表明，IL-1刺激眶部成纤维细胞产生糖胺聚糖，并且烟草提取物和IL-1在刺激前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞中起协同作用，IL-1R拮抗剂可以阻断这一过程。因此，IL-1有望成为治疗GO的一个靶点。
TNF-α作为炎症刺激因子能吸引炎症细胞在眼眶聚集并扩大炎症反应。抗TNF-α单克隆抗体通过阻止TNF-α与受体结合发挥抗TNF-α作用。
临床研究显示，抗TNF-α单克隆抗体阿达木单抗可以显著减轻GO患者眶部炎症反应，提示抗TNF-α单克隆抗体未来有望成为治疗GO的选择。
PDGF是一种促有丝分裂因子。GO患者体内的肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞可以通过分泌PDGF促进成纤维细胞分化，产生细胞因子，生成透明质酸。因此PDGF信号通路可能参与了GO的发生。
甲磺酸伊马替尼和尼洛替尼是小分子络氨酸激酶抑制剂，可以通过抑制PDGF受体络氨酸激酶的活化阻断PDGF介导的信号转导，进而阻断体外培养的眼眶成纤维细胞分化，减少细胞因子和透明质酸的生成。
研究表明低剂量达沙替尼可以减少眼眶组织的炎症反应，提示该药存在治疗GO的潜力。
近年来，随着对GO发病机制的研究深入，越来越多的靶向药物逐渐进入了临床医生的视野。然而，我们必须清楚认识到，靶向药物发挥治疗作用的同时，潜在的副作用也不容忽视。因此，在临床应用中必须严格把握适应证、禁忌证，治疗中全程密切监测，警惕不良反应的发生并及时处理。总之，靶向药物在GO的治疗领域具有广阔的应用前景，但是，有效性和安全性还需要进一步的大规模临床研究证实。
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