中山大学肿瘤防治中心内科乳腺专业组长期致力于节拍化疗在乳腺癌的临床应用相关研究，其中辅助卡培他滨节拍化疗改善早期三阴性乳腺癌预后的研究成果已于2021年发表于美国医学会杂志（JAMA）。此次研究团队聚焦节拍化疗与内分泌药物联合治疗晚期激素受体阳性乳腺癌。本研究为首次证实节拍化疗与内分泌治疗存在协调作用的III期临床研究。

转移性乳腺癌（MBC）的治疗仍面临许多挑战，尤其是对激素受体阳性（HR+）、HER2阴性乳腺癌患者。内分泌治疗（ET）是治疗HR+乳腺癌的主要方法，但几乎所有患者最终都会发展为内分泌耐药，导致治疗失败。为克服这一问题，研究者们已尝试多种联合治疗方案，包括CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂等，但仍存在改善疗效的空间。因此，探索新的联合治疗策略以延缓或克服内分泌耐药，成了乳腺癌研究的一个重要方向。

节拍化疗（Metronomic Chemotherapy）是一种低剂量化疗药物频繁给药的策略，其机制不仅包括直接的抗肿瘤作用，还涉及抗血管生成、免疫调节和干细胞等多种作用机制。相较于常规的最大耐受剂量（MTD）化疗，节拍化疗毒性较低、耐受性较好，且对肿瘤微环境有潜在的长期影响。卡培他滨作为一种口服化疗药物，已被证实对乳腺癌有效。基于这些理论背景，本研究旨在探索卡培他滨节拍化疗与芳香化酶抑制剂（AI）联合治疗在HR+、HER2阴性转移性乳腺癌中的疗效与安全性。

该研究是一项多中心、开放标签的III期随机临床试验，旨在比较卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂（AI）与单独使用芳香化酶抑制剂治疗HR+、HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究在2017年8月22日至2021年9月24日期间于中国12个中心进行，纳入了未接受过转移性疾病系统治疗的患者。患者根据1:1的比例随机分配到两组：一组接受节拍卡培他滨（每次500 mg，每日3次口服）与AI联合治疗，另一组接受单独的AI治疗。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

共有263名患者被随机分配，254名患者最终进入疗效分析队列。患者的基线特征良好地平衡。约一半的患者存在脏器转移（124人）。大多数患者（155人）为内分泌治疗敏感型，而99例患者则表现出继发耐药。

在随访50.7个月后，研究结果显示共有203例患者无进展生存（PFS）。联合治疗组的中位无进展生存期为20.9个月，显著优于单独AI治疗组的11.9个月，P值为0.0001风险比（HR）为0.58。

无进展生存期（PFS）统计结果

在总生存期（OS）方面，联合治疗组的中位OS尚未达到，而单独AI治疗组的中位OS为45.1个月，风险比为0.58，P值为0.022。联合治疗组的三年和五年生存率分别为79%（95%置信区间：68%至86%）和52%（95%置信区间：36%至66%），而AI组则分别为63%（95%置信区间：52%至72%）和28%（95%置信区间：14%至44%）。这些结果表明，卡培他滨节拍化疗联合AI治疗能够显著提高HR+、HER2阴性转移性乳腺癌患者的生存期。

总生存期（OS）统计结果

在客观缓解率方面，卡培他滨节拍与芳香化酶抑制剂联合治疗组的ORR为37.3%，显著高于单独AI治疗组的25.0%。在具有可测量病灶的患者中，联合治疗组的ORR为46.1%，而AI组为28.7%，显示联合治疗的效果显著优于单一治疗。

此外，联合治疗组的疾病控制率（DCR）为88.1%，而AI组为75.8%，联合治疗组的疾病控制率显著高于单独治疗组，OR为2.36，P值为0.0118，进一步支持了联合治疗对疾病控制的优势。

在安全性方面，最常见的不良事件包括掌跖红斑疼痛综合征（29.4%）和外周神经病变（8.7%）。这些不良事件主要为1级或2级，只有少数为3级。联合治疗组的不良事件发生率较单独治疗组高，但总体耐受性较好。

结果表明，卡培他滨节拍与芳香化酶抑制剂联合治疗比单独使用芳香化酶抑制剂在HR+、HER2阴性转移性乳腺癌患者中更为有效，能够显著延长无进展生存期和总生存期，增加客观缓解率和疾病控制率，且具有较好的耐受性。这一研究为转移性乳腺癌患者提供了一种新的治疗策略，具有重要的临床意义。

主要研究者简介

通讯员丨中山大学肿瘤防治中心 郑敏珊 陈鋆 文朝阳 周昕熙