作为病死率最高的妇科恶性肿瘤，卵巢癌患者就诊时70%已是临床晚期。卵巢癌的治疗中，PARP抑制剂的规范应用对于延长和改善患者生存发挥至关重要的作用。目前，PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用，中华医学会妇科肿瘤学分会特制定《卵巢癌PAPR抑制剂临床应用指南》，为惠及更多患者，论坛报邀请多位专家对该指南进行解读。

应用PARP抑制剂的相关生物标志物有哪些？

北京大学肿瘤医院  郑虹教授

BRCA基因的突变和同源重组修复缺陷（HRD）的检测，是目前使用PARP抑制剂的主要生物标志物，多项临床试验表明，BRCA和HRD的检测能很好地预测PARP抑制剂的治疗效果^1,2。

为什么BRCA突变后，PARP抑制剂的效果会更好？因为BRCA基因的主要功能是参与DNA的损伤修复，而PARP酶也是DNA损伤修复过程中很重要的一环。BRCA基因突变的情况下，PARP抑制剂的使用又能够抑制PARP酶的功能，这两条DNA损伤修复通路的功能都受到了影响，那么细胞就无法精准修复，从而出现凋亡^3,4。PARP抑制剂这种机制在临床试验中也获得了进一步证实，不论在铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗中，还是在卵巢癌一线维持治疗的临床试验中，都表明有BRCA基因突变的患者维持治疗的效果显著优于BRCA野生型的患者。

举个例子，SOLO-1研究⁵中入组的所有患者都是有胚系或体系BRCA基因突变的患者。这些患者使用奥拉帕利作为一线治疗的维持治疗，他们的无进展生存时间（PFS）比安慰剂组延长42个月之久，疗效显著。而且BRCA突变在卵巢上皮癌尤其是浆液性卵巢癌中，突变比例高，因此更值得我们在卵巢癌上皮癌患者一线治疗前进行BRCA突变的检测，从而确定这些患者能否使用PARP抑制剂以及如何选择维持治疗。 

BRCA基因突变的类型以及检测方法是什么？

北京大学人民医院  李艺教授

BRCA1/2是重要的抑癌基因，对于维持细胞正常的生长、增殖至关重要，也是维持细胞同源重组、修复功能最重要的基因¹。BRCA1/2基因分为胚系突变和体细胞突变两种。胚系突变起源于生殖细胞，存在于机体内每一个细胞中。体细胞突变仅存在于肿瘤细胞中，肿瘤组织检测可以同时获得胚系和体系BRCA1/2突变的信息。对于突变检测阳性的患者，建议进一步进行胚系突变的分析，以区别胚系或者体细胞突变。肿瘤检测一般使用手术或穿刺获得的肿瘤组织样本，胚系检测一般使用血液、唾液或者口腔拭子等样本，目前以血液检测为主。

BRCA1/2突变类型多样，且遍布于基因全长。国内对于BRCA1/2检测一般采用二代测序的方法，依据胚系变异解读的原则，将胚系BRCA1/2基因变异按照风险程度由高至低分为五类：致病是5类，可能致病是4类，意义未明是3类，可能良性是2类，良性是1类。其中，BRCA1/2致病性和可能致病性变异通常被称为“BRCA1/2基因突变阳性”。

指南建议卵巢癌患者在初次病理学检查确诊时就进行BRCA基因检测⁷，首选组织检测+血液检测的方法。

卵巢癌患者什么时候需要进行BRCA基因的检测？

河北医科大学第四医院  张军教授

推荐所有非黏液性卵巢癌患者在初次病理学确诊时，明确肿瘤BRCA1和BRCA2的突变状态。对于I期患者，仅需明确胚系突变的状态。若患者仅行肿瘤组织BRCA1和BRCA2检测，且突变状态为阳性，建议进一步采用血液或唾液样本仅行BRCA1和BRCA2的胚系检测，以明确该变异是否为胚系变异。

若患者进行肿瘤组织BRCA1和BRCA2的检测，且突变状态为阴性，建议进一步对血液样本进行NGS检测，以明确是否存在胚系的变异。如果患者进行胚系检测且结果为阳性，则无需再对肿瘤组织进行检测。如患者进行胚系的检测且结果为阴性，则需要对肿瘤组织进行检测。

对于铂敏感复发的卵巢癌患者，BRCA1和BRCA2的突变状态并不作为含铂类药物化疗后，PARP抑制剂维持治疗的选择标准，但对于患者疗效预测及预后判断具有一定的参考价值。

对于考虑使用PARP抑制剂作为单药挽救性治疗的后线卵巢癌患者，建议进行BRCA1和BRCA2的检测，但如果既往已经接受过检测的患者，即便有更新的肿瘤样本可及性，也暂不推荐对同一检测项目重复进行检测。

1. HODGSON D R, DOUGHERTY B A, LAI Z, et al. Candidate biomarkers of PARP inhibitor sensitivity in ovarian cancer bey-ond the BRCA genes[J]. Br J Cancer, 2018, 119(11):1401-1409.

2. MARQUARD A M, EKLUND A C, JOSHI T, et al. Pan-cancer analysis of genomic scar signatures associated with homologous recombination deficiency suggests novel indications for existing cancer drugs [J]. Biomark Res, 2015, 3(1):9-19.

3. BRYANT H E, SCHULTZ N, THOMAS H D, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumors with inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase[J]. Nature, 2005, 434(7035):913-917.

4. FARMER H, MCCABE N, LORD C J, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J]. Nature, 2005, 434(7035):917-921.

5. MOORE K, COLOMBO N, SCAMBIA G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer[J]. N Engl J Med, 2018, 379(26):2495-2505

6. RAY-COQUARD I L, PAUTIER P, PIGNATA S, et al. Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer[J]. N Engl J Med, 2019, 381:2416-2428.

7. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南. 《中国医学前沿杂志(电子版)》2020 年第 12 卷第 5 期

审批编号：CN-95779

过期日期：2023-5-12