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我国自主研发的抗肿瘤药物索凡替尼已获得国家药品监督管理局批准，用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能分化良好（G1、G2）的非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤，获美国FDA授予取得快速通道资格，用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤，与孤儿药资格用于治疗胰腺神经内分泌瘤。上市以来，索凡替尼临床安全性、有效性良好，目前已成为国内抗肿瘤靶向药物研究领域中的热点之一。
近期，三项索凡替尼联合其他抗肿瘤策略的药效学研究亮相2023美国癌症研究协会（AACR）年会，本报摘要介绍其中研究要点，以飨读者。
*以下内容按照研究发布时间排序
马虹教授团队：索凡替尼放射增敏效果与机制研究[1]
由于胆道癌（BTC）恶性程度高、容易复发转移，单一治疗方案的效果往往不佳，预后较差。放射治疗是BTC治疗的传统辅助策略，而目前，多种方案联合治疗的策略是未来BTC治疗的主要研究方向。在前期的II期临床试验中，索凡替尼单药用于晚期BTC治疗，显示出了良好的安全性与有效性。本次于2023 AACR公布的研究探讨了索凡替尼对肿瘤细胞的放射增敏效果和机制。
本研究首先使用索凡替尼和/或放疗分别作用于NOZ、TFK1、BTC细胞株，经CCK8和流式细胞术等实验检测细胞增殖活力和细胞周期。随后在荷瘤的裸鼠体内，评估了异种移植NOZ细胞株的生长情况，检测了肿瘤组织中F4/80、CD206、Ki67、CD31的表达情况。
在该项研究中，相比其他对照组，索凡替尼+放疗显著增加了NOZ细胞系G2/M期的细胞周期阻滞，显著增加了TFK1细胞系的细胞周期阻滞，抑制了NOZ和TFK1细胞的增殖，增强了肿瘤细胞对辐射的敏感性。在小鼠荷瘤实验中，与单独使用对照药品相比，索凡替尼+放疗显著抑制了肿瘤生长。
马虹教授团队认为，索凡替尼在体内外均能显著提高NOZ和TFK1细胞对放射疗法的敏感性，索凡替尼与放疗联合或可抑制肿瘤增殖，延长G2/M期的细胞周期阻滞，增加肿瘤细胞凋亡。此外，索凡替尼还促进了M2-TAMs向M1-TAMs极化，减少了肿瘤血管的生成。这些数据有望支持索凡替尼联合放射疗法在未来临床试验中的实践。
高松教授团队：索凡替尼+AG+PD-1抗体的疗效与机制[2]
临床上以吉西他滨联合紫杉醇（AG）作为胰腺癌的标准疗法，但该策略与PD-1抗体联用时无明显协同增效作用，亟待优化。本研究提出索凡替尼+AG+PD-1抗体方案（SAP方案），讨论了其协同效应及作用机制。
在该项研究中，研究者对临床上采集的肿瘤标本进行了单细胞测序与免疫组化分析，建立了胰腺癌细胞与TAMs共培养体系，同时构建了胰腺癌原位移植小鼠荷瘤模型，并通过蛋白免疫印迹、免疫荧光、泛素化等实验，揭示索凡替尼优化AG+PD-1抗癌效应的潜在分子机制。
结果显示，肿瘤患者在接受吉西他滨治疗后， 肿瘤CSF-1水平明显提高，M2表型TAMs（M2-TAMs）浸润增加；类似地，接受AG方案治疗后，M2-TAMs浸润和PD-L1的表达也随时间上调，这可能会影响AG+PD-1抗体的疗效。在胰腺癌细胞与TAMs共培养体系中，SAP方案处理后的肿瘤PD-L1表达明显下调，M2-TAMs浸润减少；索凡替尼抑制了PD-L1的合成并缩短了其半衰期，且这种抑制作用可被蛋白酶体抑制剂PS-341逆转，而溶酶体抑制剂氯喹则无法逆转，提示索凡替尼可能是通过泛素-蛋白酶体途径干扰PD-L1的稳定性。在荷瘤模型中，与AG+PD-1比，SAP方案显著下调了CSF1R、CD163和PD-L1的表达水平，并通过促进肿瘤细胞凋亡和改善肿瘤免疫微环境来抑制肿瘤生长。
基于以上试验结果，高松教授团队认为，索凡替尼通过泛素-蛋白酶体途径和调控M2-TAMs来干扰PD-L1的表达。临床上使用索凡替尼，或可改善AG引起的免疫抑制和耐药，增加AG+PD-1抗体方案的疗效。
郑燕芳教授团队：索凡替尼协同长春瑞滨抗肿瘤的效应与机制[3]
非小细胞肺癌是肺癌亚型中最常见的一种。前期临床研究显示，索凡替尼联合长春瑞滨在非小细胞肺癌患者中有良好的安全性和有效性，但机制未明确。本研究拟建立肿瘤载荷模型和癌细胞培养平台，试图阐明索凡替尼和长春瑞滨的协同作用机制，最终指导临床治疗。
本研究通过在小鼠皮下造瘤并分组给药，进而观察肿瘤大小，利用免疫组化检测肿瘤组织中CD31表达，CCK8法和平板克隆法测定A549和PC9细胞的增殖能力，采用细胞划痕法和流式细胞术检测细胞迁移和凋亡能力。
结果发现，索凡替尼或长春瑞滨单药对肿瘤有中度抑制作用，而二者联合治疗对体内肿瘤有显著抑制作用。索凡替尼或长春瑞滨单药均能显著抑制肺癌细胞A549与PC9的增殖，且呈浓度依赖性。索凡替尼和长春瑞滨联用明显抑制肺癌细胞增殖，显著提升了长春瑞滨的抗肿瘤增殖活性；在细胞迁移与凋亡实验中，也观察到索凡替尼与长春瑞滨之间有协同作用。
郑燕芳教授团队认为，体内实验中，索凡替尼与长春瑞滨协同发挥抑制肿瘤的作用，与临床观察一致。研究结果显示， 索凡替尼通过抑制肿瘤细胞增殖和迁移、抑制肿瘤血管生成和促肿瘤凋亡一定程度上或可增强长春瑞滨的抗肿瘤活性。
结语
索凡替尼（surufatinib）是兼具抗血管生成和免疫调节双重活性的新型口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它能够通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制肿瘤血管的生成。同时，它通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）来调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）活性，促进人体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼是全球首个覆盖所有部位来源的神经内分泌瘤（NET）的新型口服TKI。
本次2023 AACR年会亮相的三项最新研究，提示索凡替尼通过调节TAMs表型、抑制肿瘤血管生成、促肿瘤细胞凋亡等多种机制，在未来胆道癌、胰腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤的临床治疗中，单用或联合其他治疗策略，或可带来一定疗效。期待包括索凡替尼在内的中国自主原研药未来造福更广大的患者，为“健康中国”赋能。
参考文献
[1] Surufatinib improved the radiation sensitivity of biliary cancer growth by reprograming of TAM and anti-angiogenesis. 2023 AACR, Abstract#1554.
[2] Mechanism study of surufatinib on the optimized strategy of AG plus PD-1 antibody treatment in pancreatic cancer. 2023 AACR, Abstract#1978.
[3] The study of synergy mechanism between surufatinib and vinorelbine in the treatment of non-small cell lung cancer. 2023 AACR, Abstract#2805.
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