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本期我们将分享1例以咳嗽、咳痰、气促为主要表现的56岁男性患者。患者面部、颈部可见红色皮疹，双手可见Gottron丘疹。胸部CT提示，间质性肺疾病可能。诊疗团队在细微之处洞察一切，随着辅助检查进一步完善，引起患者发病的“元凶”正被一步步揭穿。让我们跟随同济大学附属上海市肺科医院李建雄医生的分享以及同济大学附属上海市肺科医院梁硕教授的点评，深入解读这一引人深思的病例。
病例分享专家：
同济大学附属上海市肺科医院
同济大学附属上海市肺科医院呼吸与危重症医学科主治医师
上海市医师协会呼吸医师分会会员
2018级国家PCCM专科医师培训结业
参与多项国家级及省部级科研项目，发表多篇学术论文，对呼吸系统常见病诊治有较深认识，尤其是间质性肺病、肺部感染、慢性气道疾病方面的诊治。
基本情况
General Information
住院时间：2022年1月19日~2022年1月23日
患者男性，56岁，中学体育老师。
主诉：咳嗽3月，咳痰2月。
现病史：患者于2021年10月，开始出现咳嗽，初为干咳，无痰，自觉发热1次（体温未测）。2021年11月中旬前，患者咳嗽加剧，伴咳痰，痰白粘，量不多，不伴发热。2021年11月15日，就诊当地某中医院，查肺部CT示：两肺多发病变，考虑“肺部感染”，先后予“青霉素、阿奇霉素”静滴抗感染治疗1周，上述症状无好转。
2021年11月27日，复查肺部CT示：两肺多发病变，与2021-11-15相仿，当地医院考虑“机化性肺炎”，予“泼尼松15mg，每天2次，1周；泼尼松10mg，每天2次，1周”口服抗感染治疗。服药期间患者自觉咳嗽、咳痰症状无好转，且出现轻度气促，休息可缓解，夜间可平卧。治疗2周后，复查肺部CT示：两肺下叶斑片影，机化性肺炎？。患者自行停用泼尼松，当地诊所予患者“甘草合剂”等对症处理，上述症状仍无好转。
2021年12月23日，患者至当地某三甲医院进一步就诊，查肺部CT示：两肺下叶机化性肺炎，部分病灶较前密度增高。进一步完善支气管镜检查提示：镜下未见明显异常，灌洗液培养无细菌生长、未检出真菌，灌洗液细胞分类：中性粒细胞82%，淋巴细胞15%，单核细胞3%。当地医院考虑“机化性肺炎”，予“泼尼松30mg，每天1次，半个月” 口服抗感染治疗。经上述治疗，气促好转，但咳嗽及咳痰无好转，患者服药半月后自行停用激素。
2022年1月12日，转诊当地另一家医院，查肺部CT示：两肺间质性肺炎？考虑肺部感染，予莫西沙星抗感染、N-乙酰半胱氨酸祛痰、抗氧化治疗1周。患者咳嗽、咳痰无好转，为进一步诊治，转诊我院，门诊以“间质性肺炎”收入院。
患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，体重未见明显下降。
既往史及个人史：无特殊。
查体：体温 36.8℃，脉搏 78次/分，呼吸 22次/分，血压 125/75mmHg，血氧饱和度 96%（吸空气下）。神清，精神可，面部、颈部可见红色皮疹，颈部可见“V字”症，双手可见Gottron丘疹，双手可见皮损，技工手改变；双肺呼吸音粗，双下肺闻及Velcro啰音，未闻及干湿啰音、哮鸣音及胸膜摩擦音。
患者面部和手部照片：
辅助检查
Ancillary Test
胸部CT：
入院诊断
Admitting Diagnosis
间质性肺炎：原因待查。
辅助检查
Ancillary Test
肺功能血气（不吸氧状态下）：氢离子浓度指数（PH） 7.39，二氧化碳分压39.0mmHg，氧分压96mmHg，高铁血红蛋白1.600%↑，乳酸1.80mmol/L↑，余未见明显异常。
风湿、免疫相关检测：抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）定性（+），定量15AU，余未见明显异常。
血清淀粉样蛋白A：27.77mg/l↑。
感染指标及病原学、血常规、生化、凝血功能及ProBNP、过敏体质及哮喘筛查、血清淀粉样蛋白 A、肌酶、肿瘤指标、尿化学与尿沉渣检验报告、大便常规+隐血试验：γ-谷氨酰转移酶86U/L↑，红细胞沉降率 36mm/h↑，余未见明显异常。
胸部CTA（2022-1-19）：
肺功能（2022-1-19）：肺通气功能正常，残气减低 ，肺总量正常，残总比减低，弥散功能正常，气道阻力增高。舒张试验阴性。
气管镜检查：双侧各叶段支气管管腔通畅，黏膜光整，未见新生物。见较多黏痰，予吸除。于左下叶B6行冷冻活检。
组织病理学：（左下叶背段冷冻活检）肺泡间隔增宽伴纤维化，部分区域血管旁见灶性淋巴细胞浸润，特染未见特异性病原体，请结合临床及影像学结果考虑自身免疫相关性间质性肺炎。
免疫组化结果：CK (上皮细胞+)，Vimentin（间质细胞+），LCA（淋巴细胞+），CD68（组织细胞+）。特殊染色结果：抗酸（-），六胺银（-），糖原染色（-），网染（+），偏光（-），真菌快染（-）。
心电图、心脏彩超： 未见明显异常。
腹部+泌尿系彩超：脂肪肝。
双下肢静脉彩超：未见下肢静脉血栓。
【请您决策】
Q1、根据以上病史、检查结果及会诊意见，您觉得该患者的诊断是什么?
A.机化性肺炎
B.无肌病性皮肌炎相关间质性肺炎
C.特殊病原体感染
D.细菌性肺炎
补充诊断
Complementary Diagnosis
1．间质性肺病:无肌病性皮肌炎相关间质性肺病
2．MDA5(+)无肌病性皮肌炎可能
3．细菌性肺炎
4．脂肪肝
治疗经过
Treatment Process
入院后，患者完善相关检查，先后予哌舒西林、比阿培南抗感染治疗，N-乙酰半胱氨酸祛痰、抗氧化治疗。
患者入院查体面部、颈部见红色皮疹，颈部可见“V字”症，双手可见Gottron丘疹，双手可见皮损，技工手改变，血肌炎抗体谱检测结果回报MDA5（+），活检病理考虑自身免疫相关肺损伤可能，结合患者病史、体征、辅助检查结果，考虑皮肌炎相关间质性肺病可能大，与患者及家属充分沟通病情，告知疾病存在快速进展可能，建议风湿免疫科进一步诊治原发疾病。
风湿科诊治意见：
结合患者病史、体征及辅助检查结果，诊断MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病，建议给予托法替布+激素治疗。
出院用药:
托法替布5mg bid，泼尼松20mg qd，磺胺甲恶唑 0.96g tid，N-乙酰半胱氨酸0.6g tid，雷贝拉唑 10mg qd，undefined 456mg tid，阿法骨化醇 0.25ug qd。
疗效评估
Therapeutic Efficacy
随访至2022年11月(随访时长11月)
查体(2022-12-1)：面部及颈部皮疹较前消退。
肺功能检查（2022-9-20）：患者肺功能正常。用力肺活量（FVC） 4.31L、FVC % 111.8%，肺一氧化碳弥散量（DLCO）1.32mmol/min/kPa/L、94.7%，均较前改善。
胸部CT(2022-12-1)：两下肺散在炎症，较2022-7-11有所吸收。
诊疗思考
Experience Of Diagnosis And Treatment
本例患者主要临床症状为咳嗽，咳痰伴气促。胸部CT检查提示：两下肺斑片实变影。经抗感染以及激素抗炎治疗后。患者肺部病灶无明显吸收。经仔细查体发现，患者存在面部、颈部红色皮疹：颈部可见“V字”症，双手可见Gottron丘疹；双手可见皮损，技工手改变；双下肺闻及Velcro啰音。病理+免疫组化提示：自身免疫相关性间质性肺炎。患者自身抗体均阴性，进一步完善肌炎抗体谱提示MDA5(+)。完善风湿免疫科会诊，最终确诊为MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病。经过及时的治疗，患者病情明显好转。因此，在临床诊治过程中，查体是不可或缺的。当发现治疗效果不及预期时，临床医生应提高警惕，进一步排查其它疾病。
早期诊断、准确的病情评估和适当的治疗是MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病获得较好预后的关键。针对这种严重的疾病，目前的治疗方法大多数为经验性治疗。当前文献报道的主要治疗方案如下：
1.三联疗法：日本学者基于一项多中心前瞻性研究结果提出了“三联疗法”，即大剂量糖皮质激素、他克莫司和静脉注射环磷酰胺的初始联合治疗。
2.JAK抑制剂：鉴于Ⅰ型干扰素通路异常激活和超炎症反应在MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病发病中的作用，JAK抑制剂可能成为一项有前景的治疗选择。仁济医院一项单中心开放临床试验结果显示，与使用常规免疫抑制剂的历史对照组（n=29）相比，5 mg，2次/d托法替布联合糖皮质激素可显著提高早期MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病患者（入选标准为FVC%≥50%，平均基线FVC%为73.4%，n=18）的生存率（100%比78%，P=0.04）。该方案在早期患者的安全性亦良好。此外，日本的一项观察性研究结果显示，在“三联疗法”治疗失败的难治性高危MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病患者中，叠加托法替布作为补救治疗可改善生存（死亡率40%比100%）。
3.其他生物制剂：目前已有关于其他生物制剂治疗MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病的成功报道。一项病例系列综述结果显示，28例难治性MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病患者中有15例对利妥昔单抗（抗CD20单抗）治疗有应答。巴利昔单抗，一种抗CD25/sIL-2R单抗，联合泼尼松和环孢素在一个小病例系列（n=4）中也显示了一定的疗效。
4.血浆置换：血浆置换可考虑作为已接受强化免疫抑制治疗的难治性患者的辅助治疗手段。日本最近的一项病例系列研究报道了6例对血浆置换治疗有应答的难治性MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病病例，但值得注意的是其中4例出现过敏性休克和导管感染等不良事件。此外，亦有MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病患者接受血浆置换后发生了输血诱发的急性肺损伤的病例报道，故该治疗手段的临床应用仍需谨慎平衡治疗收益和风险。
5.抗纤维化药物：一项开放性临床试验表明，在常规免疫抑制治疗基础上叠加吡非尼酮（目标剂量为1800 mg/d）并未提高无肌病性皮肌炎患者的总体生存率。然而亚组分析显示吡非尼酮的叠加治疗可能对提高亚急性（病程3~6个月）无肌病性皮肌炎相关间质性肺病患者的生存有益。
6.其他支持性治疗：肺移植成功治疗MDA5(+)无肌病性皮肌炎相关间质性肺病也有报道。在近期的一项病例系列报道中，加拿大团队报道了4例对强化免疫抑制治疗失效的患者经过体外膜肺氧合支持桥接了双肺移植手术，最终所有患者均存活至术后至少12个月。
梁硕 教授
医学博士、主任医师、教授、博士生导师
上海市肺科医院呼吸与危重症医学科副主任
中国医师协会呼吸分会青年委员
上海市医学会慢病管理委员会委员
上海市医学会呼吸分会青年委员
上海市药学会抗生素专委会委员
上海市医学会呼吸病学感染学组委员
上海市优秀呼吸青年医师
上海市医学会首届呼吸病学明日之星
专家点评
Review expert Introduction
炎症性肌病，统称为肌炎，会累及多个器官和系统，包括肺、皮肤、肌肉和关节。常见炎症性肌病包括：皮肌炎、免疫介导的坏死性肌病、重叠性肌炎（包括抗合成酶抗体综合征）、散发性包涵体肌炎和多发性肌炎。皮肌炎是一类主要累及皮肤和肌肉的自身免疫性疾病，此类患者可出现抗MDA5抗体阳性。抗MDA5抗体阳性皮肌炎常合并快速进展型间质性肺病，因其具有进展快、治疗困难、预后差、死亡率高特点，越来越受到呼吸专业医生的重视。
抗MDA5相关间质性肺病，是预后最差的一类肌炎相关间质性肺疾病，病死率高，大部分患者死亡发生在病程的前6个月。在这类疾病的救治过程中，临床医生需要做到，早期识别、早期诊断、早期治疗。
在早期识别中，细致的查体是关键。皮肌炎患者通常表现为乏力，尤其是近端肌肉无力和皮肤病变，持续数周至数月。但一些皮肌炎患者只有皮疹，很少或没有肌肉受累。在接诊间质性肺病患者时，临床医生要注意查看患者是否有皮肤改变。皮肌炎的特征性皮肤表现包括，眶周紫癜（通常为水肿性皮疹），和关节伸面的红斑病变（即Gottron征），如本例患者的皮肤改变。
大约70%的皮肌炎患者皮肌炎特异性自身抗体阳性并具独特的临床表型。怀疑皮肌炎的间质性肺病患者，应尽早行肌炎抗体的检测。临床医生可根据抗体分型判断间质性肺病原因，做到及早诊断。对所有怀疑患有间质性肺病的肌炎患者，均应行肺功能检查（包括通气功能及弥散功能）和高分辨率CT扫描检查。抗MDA5相关间质性肺病患者典型CT表现是：疾病早期为小叶周边的斑片影（如本例患者的CT），部分患者短时间内快速进展为广泛的肺实变。
抗MDA5相关间质性肺病的治疗，需要风湿科、呼吸与危重症医学科等多学科联合治疗。本中心治疗体会是，该疾病对激素及免疫抑制剂治疗反应差。当激素冲击及联合多种免疫抑制剂治疗时，要密切注意继发多重感染的问题，如巨细胞病毒、真菌及耶氏肺孢子菌感染；患者也易发生纵隔气肿及皮下气肿的情况。
抗MDA5相关间质性肺病抗纤维化药物的应用时机及疗程问题，仍在不断研究中。在本例患者救治过程中，使用了N-乙酰半胱氨酸治疗，N-乙酰半胱氨酸可通过减轻患者体内过度的炎症反应，抑制细胞间黏附分子1、基质金属蛋白酶-9的表达，从而抑制肺成纤维细胞向纤维细胞转化，起到减缓肺纤维进程的作用。
有研究者在间质性肺疾病患者肺组织中发现氧自由基过量生成，N-乙酰半胱氨酸结构中的游离巯基可直接清除自由基，发挥直接抗氧化作用。还可通过减少还原性谷胱甘肽（GSH）/氧化型谷胱甘肽（GSSG）下降率及增加肝脏中半胱氨酸的供应，促进GSH合成，提高GSH水平，从而促进清除细胞内自由基，起到间接抗氧化作用。
同时，N-乙酰半胱氨酸也是经典的祛痰药物，可稀释黏稠的痰液，增强患者排痰能力，利于保持呼吸道通畅。
目前也在探讨肺移植对于这部分患者的有效性问题。近期我院连续进行了2位抗MDA5相关间质性肺病患者的肺移植手术，目前患者术后恢复良好。
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