2019年12月7日，国家卫生健康委员会正式发布了《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》（以下简称《规范》）。该《规范》在国家卫生健康委员会领导的指导下，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头，共有70余名肝癌诊疗领域专家积极参与，历经10月余最终得以发布。新版《规范》更加注重基于临床循证证据来进行更新。为帮助广大临床医生深入理解《规范》相关内容，本报邀请《规范》编写专家委员会各领域专家分别从影像、病理、外科、介入、放射、内科及中医药7方面进行解读。本期我们邀请病理学组组长，海军军医大学东方肝胆外科医院丛文铭教授，就病理学部分进行解读。

01特点及意义

2019版《规范》继续坚持肝癌病理规范化诊断的总原则和总要求，也继续强调肝癌规范化病理诊断中的"7点"基线取材、微血管侵犯（MVI）病理分级和免疫组化诊断谱等三大核心指标，同时进一步突显肝癌病理规范化诊断的重要性。

目前，正在开展的《中国肝癌病理大数据多中心研究》项目组数据分析显示，有31家医院已提交约5.4万例肝细胞癌（HCC）手术切除病例；经筛选后符合入组条件的患者为1.6万例，其中87.1%的医院采用了“7点”基线取材方案，83.9%的医院采用了MVI病理分级方案，74.2%的医院同时采用了“7点”基线取材方案和MVI病理分级方案，16.7%的医院完整使用了HCC免疫组化谱诊断方案。2019年的一项临床问卷调查显示，临床医师对HCC标本“7点”基线取材方案和MVI病理分级方案的知晓率分别达到56.8%和87.7%。以上数据表明，从2015年“零起点“推广应用肝癌病理规范化诊断新方案以来，近4年的不懈努力使我国肝癌病理规范化诊断的整体水平有了显著提高。

02重视大体标本规范化取材

 传统HCC大体标本的取材是以病理定性诊断为目的，因此取材的部位和数量都聚焦于HCC肿瘤组织本身，显微镜下病理医生观察的重点是HCC的组织排列结构和癌细胞的分化程度。然而，我们基于目前的认识发现，影响HCC患者远期疗效的主要原因是术后复发及转移，而导致术后复发及转移最主要的病理因素是MVI形成的数量和分布特征。

因此，2019版《规范》明确了MVI病理的重点检查部位是癌与癌旁肝组织交界。此外，为了适应繁重的常规病理诊断工作模式，平衡病理诊断的时间和材料成本与MVI的检出效率，此《规范》要求继续使用“7点”基线取材方案（图1），取材要点如下。

图1. 肝癌标本“7点”基线取材方案示意图

① 在肿瘤标本的12点（A点）、3点（B点）、6点（C点）和9点（D点）方位对交界处的癌和癌旁肝组织按1:1分别取材；

② 在肿瘤组织内部（E点）取材1块；

③ 分别在距肿瘤边缘≤1 cm范围的近癌旁肝组织处（F点）和距肿瘤边缘＞1 cm范围的远癌旁肝组织处（G点）各取材1块。

由于以往缺乏HCC大体标本取材的统一规范，病理取材存在主观性、随意性和不可比性。故此《规范》强调了对大体标本规范化取材的重视，只有做到HCC大体标本的规范化取材，才能在显微镜下对MVI等HCC生物学行为进行客观评估，才能够为临床实际评估HCC术后复发风险提供有价值的病理学依据。

03重视MVI规范化病理分级

HCC演进快、侵袭强，易经肝内微血管网系统进行播散和转移。一经确诊，仅有5%~10%的HCC患者适于手术切除治疗，而HCC术后5年复发率高达70%以上，其中2/3的患者复发发生于术后的2年内，90%以上HCC患者的术后死亡与转移复发有关。导致HCC术后复发及转移最核心的病理因素是MVI形成。因此，客观反映MVI的发生数量和分布范围是临床个体化治疗方案制定和预后预测的关键，同时也是HCC病理诊断的基本要求。因此，《规范》规定了MVI病理诊断的标准及病理分级方案。

① 显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内可见癌细胞巢团即可诊断MVI，在癌旁肝组织内门静脉小分支血管及肿瘤包膜内血管中最常见；

② MVI病理分级方案（图2）分为三个级别。

M0即无MVI；

M1（转移复发低风险），即≤5个MVI，并且仅发生于近癌旁肝组织；

M2（转移复发高风险），即>5个MVI，或任何MVI发生于远癌旁肝组织。

MVI=M0

MVI=M1

MVI=M2

图2. MVI病理分级示意图

研究显示，对MVI分级为M2的患者尤其应重视综合治疗以防止术后复发。这里需要进一步强调的是，多数肿瘤卫星结节来源于MVI基础上的肝内转移灶，因此，在病理诊断时，可将这些卫星结节一并计入MVI分级。但是，须除外经分子克隆检测证实的多中心起源的新生肿瘤，避免出现卫星结节多发但MVI评分低的现象，不利于临床客观评估术后复发风险。

此外，病理医师应注重提高MVI准确诊断与精细分级的能力，并规范性地进行MVI病理分级和诊断报告；而临床医师也应善于将MVI病理分级用于预后的客观评估和科学个体化抗复发转移治疗方案的制定之中，以不断提高针对MVI的治疗疗效。

04重视免疫组化规范化诊断

肝脏肿瘤免疫组化诊断的主要目的包括，

① 肝细胞性良、恶性肿瘤之间的鉴别，例如高分化HCC与癌前病变（高度异型增生结节）及其它肝细胞性良性肿瘤（肝细胞腺瘤、肝局灶性结节性增生）；

② HCC与肝内胆管癌以及其他特殊类型肝脏肿瘤之间的鉴别，如假腺管型HCC与肝内胆管腺癌的鉴别，以梁索状排列的肝内胆管癌与梁索型HCC的鉴别等；

③ 原发性肝癌与转移性肝癌之间的鉴别。

2019版《规范》推荐的有助于肝细胞来源肿瘤判断（不区分肿瘤的良、恶性）的标志物有：Arginase-1、Hep Par1、pCEA、CD10等；有助于区分肝脏良、恶性（HCC）肿瘤的标志物有：Glypican-3、HSP70、GS、CD34等。由于HCC常伴有HBV感染，因此HBsAg染色也有辅助诊断价值。

在常规病理诊断工作中，对免疫组化标志物合理的组合使用及阳性定位的正确判断十分重要。特别是针对一些疑难和复杂形态的HCC，病理诊断应有上述特异性免疫组化标志物检查结果的支持。

展望

虽然，我国肝癌病理规范化诊断的整体水平有了显著提高，但从总体上看，在肝癌病理诊断规范的应用方面，不同医院在规范应用的完整性、准确性和普遍性上仍存在发展的不平衡。推进病理诊断规范化和标准化的工作仍然任重道远，而此《规范》的颁布和实施有利于推动肝癌病理规范化诊断的普及和深入。

吴孟超院士曾撰文深刻地指出，肝癌诊疗规范只有与肿瘤的分子生物学特性相结合，特别是与肿瘤的转移和侵袭特性相结合，对临床个体化治疗才有指导作用。因此，今后应继续加强对2019版《规范》的推广和应用，较大的医学中心应发挥带头示范作用。可考虑将此《规范》应用情况纳入科室质控管理和考核体系，尽可能确保各单位肝癌病理数据库资料的完整性、可靠性、准确性与可比性。同时，应注重总结中国肝癌病理规范化诊断的新成果和新经验，重视探索对临床治疗和预后有实际指导意义的病理诊断新指标，不断提高我国肝癌病理整体规范化诊断的水平。

作者 |  丛文铭（海军军医大学东方肝胆外科医院病理科）

实习编辑 | 周思 （中国医学论坛报）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）

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