这几天在咨询中经常被问道，妈妈患有甲亢/Graves病关于孩子的健康相关问题。

临床中，对于Graves病对于新生儿的影响，无论是父母，甚至是医护人员的重视不足。

所有新生儿都会出生后的足跟血的筛查，在我国主要是TSH单项的筛查，而这对于Graves病妈妈所生的高危新生儿是不够的，可能会漏掉一些严重的新生儿甲状腺问题，而产生严重后果，因此需要我们做更多。

花了我两天的休息时间，粗糙翻译了美国儿科学会《关于母亲Graves病所生新生儿的管理指南》

并总结了以下相关可能会问到的问题，希望能回答你对这个疾病想要问的问题。

一什么是Graves病？

Graves病是一种自身免疫性疾病，几乎所有患者受累都是由促甲状腺激素受体抗体(TSH receptor antibodies, TRAb)导致。

体内的TRAb抗体不断刺激甲状腺滤泡细胞表面上的 TSH 受体，使细胞产生过量的三碘甲状腺原氨酸(T₃)和甲状腺素（T₄），导致各种甲亢症状和甲状腺肿大。

P.S.这里可能和大家想的抗体是起抵抗作用不一样，TRAb虽然也是抗体，（大部分）却能促进其分泌甲状腺素。

如果医生首先怀疑你存在甲亢（通过甲状腺功能检查化验单判断），然后进一步查TRAb抗体提示阳性，同时伴有甲状腺的肿大（通过超声或者医生触诊判断），伴或不伴有眼突症状，即可诊断Graves病。

而妊娠期的甲亢的病因中，最常见原因是Graves病，约占 85%。

二孕期Graves病对孩子有什么影响？

妊娠期Graves病所致母亲甲状腺功能亢进的发生率在0.1%~2.7%之间。Graves病的致病抗体TRAb，属于免疫球蛋白G类，可自由穿过胎盘，尤其是妊娠后期。

所以，对于胎儿或者婴儿的影响取决于TRAb的抗体水平和持续时间。对于不受控制，或者不经治疗的孕期Graves病，对于胎儿及出生新生儿健康可能会有不同程度的影响。

由于胎儿的甲状腺发育是在妊娠7周时开始的，甲状腺激素合成在妊娠10~12周开始，而甲状腺功能在妊娠25周时基本成熟，TRAb向胎儿转移可引起宫内和/或产后甲状腺功能亢进，造成胎儿Graves病。

以及，出生后亦可出现婴儿期一过性Graves病，其患病率尚不确定，从1.5%到2.5%不等。但是有些研究报道，患Graves病妈妈所生宝宝一过性Graves病发生率高达20.0%。

胎儿出现甲亢最常见的是在妊娠晚期

胎儿Graves病的症状包括：

新生儿Graves病体征和症状包括多方面：

新生儿甲亢的体征和症状是非特异性的，亦可见于宫内病毒感染或脓毒症。因此，新生儿甲状腺功能亢进症的诊断可能被忽略和延误，导致死亡率高，报告的死亡率可高达20%。

因此，2016 版美国甲状腺学会《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》指出：

三如何预测对于胎儿或者婴儿的影响？孕期何时检测TRAb？

Graves病的致病抗体是TRAb，因此，孕妇TRAb水平与新生儿甲状腺功能亢进症的风险相关。

研究结果表明，母体甲状腺结合抑制性免疫球蛋白水平>3.3倍参考值上限范围，对诊断新生儿受累的敏感性为100%，特异性为43%。甲状腺刺激抗体活性超过400%(“强”活性)，特异性提高到85%。

美国儿科学会建议：

2016版美国甲状腺学会《甲状腺功能亢进症和其他原因所致甲状腺毒症诊治指南》的新推荐中：

四孕前经治愈的Graves病，宝宝还有影响吗？

如果妈妈的Graves病已经治愈的，而且妈妈TRAb已经转阴，那么对于孩子的影响可以忽略。

如果只是针对性治疗后，TRAb仍持续存在，还不能放松，妈妈孕期TRAb的水平是对孩子影响的关键。

五Graves病妈妈，宝宝出生后如何诊疗？

美国儿科学会为Graves病母亲所生新生儿制定了一个诊疗流程，帮助临床医生很好的管理新生儿可能出现的甲状腺功能异常问题，如图。

该流程中最重要的是，如果妈妈有Graves病病史或家族史，需要确定妈妈孕期TRAb的水平。

点击看大图，图片比较大，如果不清晰，缓缓再看

六妈妈TRAb水平与宝宝甲亢的风险有什么关系？

TRAb阴性的孕妇，新生儿甲状腺功能亢进的风险被认为是可以忽略不计的。对于Graves病孕妇，在怀孕早期应该确定TRAb水平。如果孕妇20至24周之间TRAb水平为阴性，则不需要进一步GD的相关跟踪。

而在2016美国甲状腺学会指南和2018年欧洲甲状腺协会指南都建议，如果妈妈TRAb大于3倍的界值时，都提示胎儿或新生儿可能有甲亢高危，需要密切监测。

下面是证据，可以不看啦：

目前这方面的研究都是小样本的回顾性分析研究。

在一项包括29名Graves病孕妇中35名孕妇的研究中，有6名新生儿(17.1%)患上了甲状腺功能亢进症。TRAb水平高于参考范围4倍，阳性预测值为40%（TRAb值大于4倍参考值，提示孩子可能患有甲亢的预测正确率），而参考值4倍以下者阴性预测值为100%。TRAb值小于4倍参考值，提示孩子可能没有甲亢的预测正确率）。

在一些研究显示，母体甲状腺结合抑制性免疫球蛋白水平>3.3倍于上参考值范围，对诊断新生儿受累的敏感性为100%，特异性为43%。甲状腺刺激抗体活性超过400%(“强”活性)，特异性提高到85%。

在另一项研究中，有230例妊娠中有172例 Graves病患者，6例新生儿(2.6%)发展为显性甲亢，7例(3.0%)发展为无症状的甲亢。这13名新生儿中有8名产妇TRAB水平是参考值的两倍至五倍。在最近的一份报告中，在怀孕期间TRAb水平为阴性的GD母亲所生的35名婴儿中没有一名出现甲状腺功能亢进症。

而母亲在孕晚期TRAb水平升高者所生宝宝，有73%的脐带TRAb水平升高。

七出生后查脐带血TRAb水平有用吗？

目前的一些研究提示，脐带血TRAb水平对于孩子发展为甲亢的风险有很强的预测意义。

脐血TRAb阳性水平与生后前2周甲状腺功能亢进的可能性相关，而TRAb抗体阴性与新生儿甲亢的风险相关性很小。而且低水平的脐带血TRAb抗体对新生儿的影响不大，甲状腺功能常常正常。

因此，脐带血TRAb水平提供了重要的临床信息，生后尽快测脐带血的TRAb水平，这样那些抗体阴性的新生儿就相对风险低，而可以出院后随访。

而对于脐带血的TRAb水平非常高的新生儿需要密切监测新生儿甲亢的危险，必要时延迟出院时间。

八脐血TSH和fT4对预测新生儿甲亢有价值吗？

多项研究表明，脐血甲状腺功能检查，TSH和游离T₄（fT₄）水平反映胎儿甲状腺功能，但不能预测新生儿甲状腺功能。

所以，因为脐带血甲功检查不能预测新生儿是否存在甲亢。脐带血TSH和fT₄的测定没有意义。

九“高危”新生儿什么时候查甲状腺功能？

美国儿科学会推荐：

以上具体看第5条的流程图就行啦。下面是推荐证据，可以不看啦：

明显的新生儿甲亢症状，可以在出生时就出现，但如果妈妈使用抗甲状腺药物治疗或TSH受体阻断抗体的话，新生儿可以推迟发病时间。

多项研究显示，95%以上的新生儿出现症状，在1至29天内出现症状，大多数是在头2周内确诊的。

在一项研究中，96例高危新生儿在出生后第一个月测定了fT₄和TSH水平。4例(4%)新生儿出现临床甲亢症状。

在所有新生儿种，92.9%的新生儿fT₄的峰值出现在第5天，且高于正常值95百分位数，并在第15天恢复到参考值范围。60%以上的新生儿在生命第6天的TSH水平低于第5百分位数。

十产妇抗甲状腺药物治疗是否对新生儿影响？

抗甲状腺药物（ATDs）可以延迟甲状腺功能亢进症的出现，因为这些药物可以穿过胎盘。甲巯咪唑（MMI）的作用时间为36~72小时，丙硫氧嘧啶（PTU）的作用时间为12~24小时。

据研究报告，未接受治疗的母亲所生的新生儿甲亢往往在生命的第1至第3天被诊断，而接受抗甲状腺药物治疗的母亲所生新生儿常在第7至17天被诊断。

因此，对于孕期经过治疗Graves病妈妈所生宝宝，会可能会延迟孩子发病时间，注意需要观察时间需要更长时间。

抗甲状腺药物可以通过母乳到达新生儿，但量很少。丙硫氧嘧啶（PTU）剂量<300 mg/d，甲巯咪唑（MMI）<20~30 mg/d，不影响新生儿甲状腺功能，母乳喂养也安全。

虽然没有足够的文献来明确，但这种程度的药物通过母乳转移似乎不太可能新生儿甲状腺功能。

美国儿科学会建议：

虽然抗甲状腺药物可能延迟甲状腺功能亢进症的出现，但对于接受抗甲状腺药物治疗的母亲所生的新生儿，仍应在生后3~5天时进行第一次甲状腺功能检查，并按照前面的诊疗流程图（问题5中图）进行随后的检测。

十一什么临床指征应该迅速开始治疗？

如果出现甲亢症状就应该开始药物治疗，以避免短期并发症(心脏衰竭)和远期并发症(颅缝早闭，认知能力损害等)。

但是，目前尚不清楚是否应该治疗无症状的新生儿甲状腺机能亢进症，而且就到底甲状腺功能大多什么阈值开始启动治疗，也没有统一的标准。

美国儿科学会得推荐中，建议：fT₄水平超过35pmol/L时开始治疗的目的，是预防临床甲亢及其潜在的发病率和死亡率。

然而，有关这些无症状新生儿开始治疗是不是有更好的临床和神经认知的结果关系，缺乏数据证明。

GD：Graves病      MMI:甲巯咪唑

图出自：2018年欧洲甲状腺学会Graves甲状腺功能亢进症治疗指南

相关证据资料：

在一项7例的临床甲亢患儿中，以fT₄>64 pmol/L(参考范围10~30 pmol/L)的范围内启动PTU治疗。在一项6例无症状的患者中，MMI的起始值平均为49.6pmol/L。

Besancon等描述7例无症状新生儿当fT₄水平超过35 pmol/L时，在生后2~15天开始抗甲状腺药物的治疗。这些患儿平均fT₄为46.5±13.8pmol/L(参考值范围第7天为21.5~27.8 pmol/L，第15天为16.9~20.2 pmol/L)。

总之，关于无症状新生儿治疗的文献没有定论，因为研究有限，往往这些研究的样本量也很少，而且和未经治疗的对照组进行比较也缺乏明确结论。

十二新生儿出现Graves病怎么治疗？

当有生化性甲状腺功能亢进症（甲功检查提示甲亢）时，伴有新生儿甲亢体征或症状，应开始甲巯咪唑（MMI）的初始治疗。

在紧急情况下，抽取了甲状腺功能检查后，可开始经验治疗。

对婴儿的起始剂量缺乏共识。据报告，用药范围在0.2~1mg/kg/d，分为1~3次；典型剂量为每天0.2~0.5mg/kg/d，分1-3次服用。

对于足月新生儿，美国儿科学会建议每次0.625mg 一天2次 (3kg新生儿 0.4mg/kg/d)。应每周对婴儿进行临床和化验生化评估，直到病情稳定，然后每1至2周根据耐受性调整甲巯咪唑剂量。

无症状新生儿的治疗仍有争议。

若交感神经功能亢进，如心动过速、高血压、喂养不良，可加普萘洛尔2mg/kg/d，分2次给药1~2周。

入院时应考虑心脏监测，并确保足够的液体和热量的摄入和体温控制。Lugol溶液1滴(0.05 mL)，每日3次（q8h）［Lugol's溶液1滴(含碘8mg；126mg碘/ml)］。或碘化钾口服液(1 drop = 0.05 mL = 50 mg) ，每天1滴，可与MMI联合使用。

血流动力学不稳定、呼吸窘迫或心力衰竭需要NICU住院治疗。在这种情况下，除甲巯咪唑外，还应考虑用强的松龙2mg/kg每日1~2个次剂量短期疗程治疗。

由于硫脲类药物不对抗已合成的甲状腺激素，所以其抗甲状腺药物的反应只有在甲状腺激素储备耗尽后才能看到，因此临床和生化效应可能需要几天或几周才能显现。

十三抗甲状腺药物治疗副作用大吗？

据报道，甲巯咪唑（MMI）的副作用发生28%的儿童。

最常见的轻微的副作用，如肝脏酶的短暂升高，轻度和暂时性白细胞减少，皮肤皮疹，胃肠道症状，关节痛和肌肉痛等。

严重的副作用 (发生于0.5%的儿童) 包括粒细胞缺乏症，肝损伤，血管炎和Stevens-Johnson 综合征等。

粒细胞缺乏症最常见的表现为发烧、喉咙痛或口腔疼痛。若出现粒缺，应立即停止抗甲状腺药物，并且尽快看医生，监测血常规检查。

早产儿并不是抗甲状腺药物使用的禁忌。然而，在一项研究中，2名极早产儿(GA 25周)在开始使用卡巴马唑后，fT₄水平极快得下降(在48小时内)，提示在早产儿中，需要更密切地监测甲状腺功能很重要。

十四抗甲状腺药物治疗应该持续多长时间？

母亲Graves病引起的新生儿甲状腺功能亢进常常是自限性，一过性的。其持续时间取决于母亲的TRAb从婴儿循环中消失的速度。

据报告，TRAb的半衰期约为12天。尽管有一例病例报道，持续到12个月的TRAb消退的病例，但是根据最初的TRAb水平，新生儿GD一般在出生后6个月内缓解，治疗时间一般为1~2个月。

当fT₄水平在参考范围内时，甲巯咪唑（MMI）剂量应逐渐减停。可能需要经常(即，每周)监测甲状腺功能测试，来调整抗甲状腺药物的剂量，以保持正常的血清游离T₄和T₃水平。（而新生儿Graves病引起的甲亢通常在3至12周内自行解决，尽管它可以持续6个月甚至更长时间）

美国儿科学会建议：

在治疗过程中，甲状腺功能应每周测量一次，直到激素水平稳定，此后每2周进行一次，当fT₄水平在参考范围内时，甲巯咪唑（MMI）剂量应逐渐减停。

减停过程中，每周监测甲状腺功能，以调整抗甲状腺药物的剂量，且保持正常的血清游离T₄和T₃水平，治疗时间一般为1~2个月。

十五宝宝除了甲亢，是否有其他甲状腺功能异常？

除新生儿甲亢外，还在报道中描述存在：短暂性中央性甲状腺功能减退、短暂性原发性甲状腺功能减退、短暂性孤立性高促甲状腺素血症(TSH升高但fT₄水平正常且无临床症状)。

发生中心性甲状腺功能减退的病因不明，但可能是由于胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴的发育和/或调节受损所致。另一种解释是TRAb与垂体TSH受体的直接结合，抑制TSH的产生，而与T₄的产生无关。

甲状腺功能减退的恢复通常在3至19个月之间，一些医生建议随着下丘脑-垂体-甲状腺轴恢复，可减少左旋甲状腺素补充。

但另一些医生建议持续治疗到3岁，在这一大脑发育的重要时期，确保足够的甲状腺激素水平。在罕见的情况下，中心性甲状腺功能减退可以延长，而且可能是永久性的。

孕妇抗甲状腺药物治疗与脐血TSH水平升高(14%~21%)和低fT₄水平(6%至7%)相关。TSH、FT₄水平与抗甲状腺药物的剂量无关。一些研究发现，短暂升高的TSH水平和暂时性原发性甲状腺功能减退分别占新生儿的7.8%和2.0%到9.0%

原发性甲状腺功能减退有时可以先于甲亢。TSH受体刺激和阻断抗体之间的相互作用可能解释了甲状腺功能减退向甲亢转变的原因，反之亦然。

美国儿科学会的建议：

美国儿科学会，美国甲状腺学会关于先天性甲减的筛查和治疗

摘自：妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南，中华内分泌代谢杂志 2012 年5月第28卷第5期 

来源：儿科医生孔令凯