来自美国约翰霍普金斯大学医学院Pranita Tamma教授在辩论中指出， ESBLs可使青霉素、头孢菌素和氨曲南失活，但无法使非β-内酰胺类药物失活；携带ESBLs基因是细菌对多种抗菌药物耐药的决定性因素，但大多数微生物实验室并未对所有标本进行常规ESBLs检测，仅依据头孢曲松最低抑菌浓度（MIC）≥2μg/ml判断菌株是否产ESBL，这种方法特异性有限，结果可能过于敏感。CTX-M酶是最常见的ESBL酶型¹，主要存在于大肠埃希菌（ECO，73%）、肺炎克雷伯菌（KP，24%）中²。

Pranita Tamma教授认为，使用碳青霉烯类药物初始治疗产ESBLS菌感染的一个主要理由在于，碳青霉烯类药物较传统β-内酰胺类药物对产ESBLS菌的抗菌活性更明确。体外抗菌实验结果显示，哌拉西林/他唑巴坦对高接种量产ESBLs肺炎克雷伯菌在8h达到99%的杀菌效果，但其后便出现产ESBLs肺炎克雷伯菌生长；而美罗培南对高接种量产ESBL-KP的杀菌效果可在24h内保持在99.9%（图1）³。

此外，Pranita Tamma教授指出，他唑巴坦抑制ESBL酶存在诸多局限：1、他唑巴坦可抑制SHV和TEM酶，但不能抑制CTX-M酶；2、当存在ESBL酶或CTX-M酶和OXA-1酶，哌拉西林/他唑巴坦MIC检测结果可能不准确；3、他唑巴坦的抑酶活性会因ESBL酶或其他β-内酰胺酶（如AmpC酶）表达增加而降低；4、肠杆菌科细菌对哌拉西林/他唑巴坦的药敏折点取决于哌拉西林的药代动力学/药效学（PK/PD），而非他唑巴坦。

图1  哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南对高接种量产ESBL-KP的时间杀菌曲线³

（◆：生长对照；■：哌拉西林/他唑巴坦；●：头孢吡肟；▲：美罗培南）

Pranita Tamma教授认为，使用碳青霉烯类药物初始治疗产ESBLS菌感染的第2个主要理由在于，碳青霉烯类药物较传统β-内酰胺类药物可改善产ESBLS菌感染患者预后。哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南非劣效性试验（MERINO）结果显示，哌拉西林/他唑巴坦治疗对头孢曲松不敏感的大肠埃希菌（ECO）或肺炎克雷伯菌（KP）引起的血流感染（BSI）患者未达到30天死亡率的非劣效（12.3% vs 3.7%，风险差异8.6%[单侧97.5%CI，−∞ - 14.5% ]，P=0.90）（图2）⁴。由于不太可能证明非劣效性，研究被提前终止。在MERINO试验的微生物学可评估人群中，分离菌株对哌拉西林/他唑巴坦的敏感率高达94%，但哌拉西林/他唑巴坦治疗30天死亡率仍然高于美罗培南（11% vs 4%）⁵。

Pranita Tamma教授提出，对于非产CTX-M酶的产ESBL肠杆菌科细菌（ESBL-E）引起的BSI，是否必须使用碳青霉烯类药物治疗？在一项仅限于哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南治疗非产CTX-M酶的ESBL-E引起的BSI的探索性分析中，美罗培南治疗的21例患者中86%在第30d仍存活，哌拉西林/他唑巴坦治疗的5例患者无一幸存⁶。

图2  哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南治疗对头孢曲松不敏感的ECO或KP引起的BSI患者30天生存曲线⁴

Pranita Tamma教授建议，哌拉西林/他唑巴坦经验性治疗产ESBLs菌引起的非复杂性膀胱炎，如临床改善则无需调整用药或延长疗程。多项临床研究结果表明，哌拉西林/他唑巴坦治疗产ESBLs菌引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染（cUTI）的结果相似^7-12。对于产ESBLs菌引起的肾盂肾炎和cUTI患者伴有尿潴留/尿路梗阻，Pranita Tamma教授倾向于优先选择碳青霉烯类药物初始治疗；若无上述并发症或并非cUTI，Pranita Tamma教授认为可能选择哌拉西林/他唑巴坦更优。

Pranita Tamma教授指出，头孢吡肟治疗产ESBLS菌感染尚存在诸多局限：1、CTX-M酶可水解头孢吡肟；2、头孢吡肟存在与哌拉西林/他唑巴坦类似的体外抗菌活性问题；3、与碳青霉烯类药物相比，头孢吡肟治疗产ESBL菌引起的BSI的30天死亡率更高（58.8% vs 17.9%，P=0.001）¹³；4、一项头孢吡肟治疗ESBL-E引起的尿路感染（UTI）的前瞻性随机对照试验，因治疗失败率较高被提前终止，其28天死亡率高于厄他培南（33.3% vs 6.1%，P=0.108）¹²，；5、头孢吡肟治疗产ESBL阴沟肠杆菌菌血症患者的30天死亡率高于非产ESBL者（100.0% vs 0%，P<0.001）¹⁴。

Pranita Tamma教授强调，产ESBLs菌虽然对头霉素敏感率高，但其治疗产ESBLs菌感染面临诸多问题：1、头霉素的可及性因国家而异，大多数头霉素的PK/PD数据有限；2、大多头霉素需24h内多次静脉给药，治疗产ESBLs菌感染的可行性不及首选药物；3、头霉素治疗产ESBLs菌的临床研究存在显著异质性，包括给药方案。

Pranita Tamma教授认为，使用碳青霉烯类药物初始治疗产ESBLs菌感染的第3个主要理由在于，需要保留新型β-内酰胺类药物用于治疗难治性感染。头孢他啶/阿维巴坦中阿维巴坦可结合并抑制ESBL酶，保护头孢他啶免受水解¹⁵；3期REPRISE试验结果证实其能够有效治疗ESBL-E感染¹⁶。美罗培南/韦博巴坦与亚胺培南/西拉司丁/瑞来巴坦因其中的碳青霉烯成分对ESBL-E有足够的抗菌活性，因而其β-内酰胺酶抑制剂复合制剂可提供的附加价值不大。头孢洛扎/他唑巴坦中头孢洛扎即使在没有他唑巴坦的情况下，不易被ESBL水解，较哌拉西林更稳定；3期临床试验结果显示，其治疗产ESBL-ECO/KP引起的腹腔感染的临床治愈率高于美罗培南（98.1% vs 88.5%）¹⁷。Pranita Tamma教授倾向于使用新型β-内酰胺类药物治疗碳青霉烯类耐药菌单一感染或混合感染。

Pranita Tamma教授在会议最后提出，临床数据支持使用碳青霉烯类药物初始治疗产ESBLS菌感染，在观察到临床改善后，可根据感染源考虑调整用药，选择口服甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、环丙沙星、左氧氟沙星、多西环素和氨基糖苷类。临床应保留新型β-内酰胺类药物治疗碳青霉烯类耐药菌感染，因其治疗方案选择有限。哌拉西林/他唑巴坦可用于治疗产ESBLS菌引起的无并发症的肾盂肾炎。现有数据尚不支持头孢吡肟治疗产ESBLS菌感染。头孢菌素能否作为产ESBLS菌感染的首选方案，仍需更多临床数据支持。

来自牛津大学临床研究中心Heiman Wertheim教授在ESCMID Global大会中指出，碳青霉烯类药物存在诸多不合理使用的情况，如不确定病因、耐药模式/机制、治疗持续时间及治疗剂量等。细菌在抗菌药物的选择压力下，产生了青霉素酶、广谱青霉素酶、头孢菌素酶（如ESBL）、碳青霉烯酶等耐药酶，其中ESBLs推动了碳青霉烯类药物的广泛使用。2000年至2010年间碳青霉烯类药物使用量大幅增加¹⁸。一项跨国前瞻性队列研究结果显示，耐碳青霉烯肠杆菌科细菌（CRE）较碳青霉烯类敏感肠杆菌科细菌（CSE）引起的BSI死亡率更高（35% vs 20%），住院时间延长3.7d（95%CI：0.3~6.9）¹⁹。

Heiman Wertheim教授建议，应基于药敏试验，根据耐药机制来制定CRE感染治疗方案。2021 荷兰脓毒症经验性抗菌治疗指南指出，对于具有第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌 (3GCR-E) 感染风险增加但既往（1年）无3GCR-E感染/定植的脓毒症患者，应采用碳青霉烯类节制策略²⁰。荷兰一项多中心回顾性研究结果显示，对于产ESBLS菌引起的菌血症患者，使用除碳青霉烯类以外的所有β-内酰胺类抗生素均被定义为非适当治疗，尽管如此，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（BLBLIs）初始治疗与30天死亡率并无显著相关性（OR 1.53; 95%CI，0.68~3.45）²¹。

那么，除了碳青霉烯类药物外，有哪些抗菌药物可供临床选择？Heiman Wertheim教授认为，在选择抗菌药物时需综合考虑感染类型、耐药机制及治疗成本，新药并不总是更好，必要时需要新旧联合。

替莫西林是20世纪80年代由英国beecham公司开发的β-内酰胺类抗生素，适用于治疗产β-内酰胺酶（SHV、TEM、CTX-M）、包括AmpC酶的革兰阴性菌感染。一项多中心病例对照研究结果显示，替莫西林与碳青霉烯类药物治疗由ESBL-E引起的UTI的临床治愈率无显著差异（94% vs 99%，P=0.206）²²。另一项随机多中心临床试验发现，在发热性UTI的经验性治疗中使用替莫西林替代头孢噻肟，可降低3GCR-E肠道定植风险22%（95%CI：-42% - -3%）²³。

尽管MERINO试验结果显示，哌拉西林/他唑巴坦治疗对头孢曲松不敏感的ECO或KP引起的BSI未达到30天死亡率的非劣效⁴，但Heiman Wertheim教授指出，这项研究既未延长哌拉西林/他唑巴坦输注时间，也未考虑其药敏折点。MERINO事后分析发现，当排除MERINO试验中对哌拉西林/他唑巴坦不敏感菌株后，哌拉西林/他唑巴坦与美罗培南治疗的30天死亡率差异不及MERINO试验的初步分析显著⁵。2022 ESCMID指南建议，使用哌拉西林/他唑巴坦治疗由3GCR-E引起的低风险、非严重感染²⁴。

头孢西丁是于1971年开发的头霉素，虽可诱导β内酰胺酶，但能有效治疗产ESBL-ECO感染。一项回顾性研究结果显示，与碳青霉烯类药物相比，头孢西丁治疗产ESBL-KP菌血症的30天临床成功率无显著差异（57% vs 53%，P=0.823），30天全因死亡率数值更低（29% vs 42%，P=0.131）；当感染源为中心导管感染或UTI时，头孢西丁治疗失败率较低，仅17%和37%²⁵。

本文经杨帆教授审核

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