周东波 中南大学湘雅医院  撰稿

摘要：肺癌作为全球范围内发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其治疗一直是医学研究的重点。近年来，肺癌患者巨噬细胞（alveolar macrophage, AM）抗肿瘤免疫功能低下的现象受到广泛关注，这一发现提示提高肺癌患者巨噬细胞免疫活性有望成为肺癌综合治疗的有效方法之一。本文对肺癌患者巨噬细胞免疫功能状态、其在肺癌发生发展中的作用机制、提升巨噬细胞免疫活性的策略以及相关临床应用前景进行综述，旨在为肺癌的综合治疗提供新的思路和理论依据。

一、引言

肺癌严重威胁人类健康，尽管在手术、化疗、放疗及靶向治疗等方面取得了一定进展，但总体预后仍不理想。免疫系统在肿瘤的发生、发展和转归中起着关键作用，巨噬细胞作为固有免疫的重要组成部分，在肺癌免疫微环境中占据重要地位。越来越多的研究表明，肺癌患者巨噬细胞的抗肿瘤免疫功能存在明显缺陷，深入研究并探索提升其免疫活性的方法具有重要意义。

二、肺癌患者巨噬细胞免疫功能状态

在正常生理状态下，巨噬细胞具有强大的免疫防御和免疫监视功能，能够识别和清除病原体及肿瘤细胞。然而，肺癌患者体内的巨噬细胞，尤其是肺泡巨噬细胞，其功能发生显著改变。研究发现，肺癌患者的 AM 表现出吞噬能力下降、抗原呈递功能受损以及细胞因子分泌失衡等特征。例如，与健康人群相比，肺癌患者 AM 对肿瘤细胞的吞噬效率明显降低，这使得肿瘤细胞能够逃避巨噬细胞的杀伤作用，进而得以增殖和转移[1]。同时，AM 在处理和呈递肿瘤相关抗原方面的能力减弱，无法有效地激活 T 淋巴细胞等获得性免疫细胞，导致抗肿瘤免疫反应难以充分启动[2]。此外，肺癌患者 AM 分泌的细胞因子如白细胞介素 - 10（IL - 10）等免疫抑制因子增多，而白细胞介素 - 12（IL - 12）等促炎和抗肿瘤细胞因子分泌减少，这种细胞因子网络的失衡进一步抑制了巨噬细胞自身以及其他免疫细胞的功能，形成了有利于肿瘤生长的免疫微环境。

三、巨噬细胞免疫功能低下在肺癌发生发展中的作用机制

（一）肿瘤微环境的影响

肺癌组织形成的复杂微环境是导致巨噬细胞免疫功能低下的重要因素之一。肿瘤细胞通过分泌多种细胞因子和趋化因子，如集落刺激因子 - 1（CSF - 1）、血管内皮生长因子（VEGF）等，招募大量巨噬细胞到肿瘤部位，并促使其向具有免疫抑制功能的 M2 型巨噬细胞极化。CSF - 1 可以与巨噬细胞表面的 CSF - 1 受体结合，激活下游信号通路，诱导巨噬细胞表达一系列与免疫抑制相关的分子，如精氨酸酶 - 1（Arg - 1）、IL - 10 等，从而使其丧失抗肿瘤活性[2]。VEGF 不仅能够促进肿瘤血管生成，还可以抑制巨噬细胞的功能，包括抑制其迁移、吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力。此外，肿瘤微环境中的低氧状态也对巨噬细胞功能产生负面影响，低氧诱导因子（HIF）在巨噬细胞中的表达上调，可促使巨噬细胞向 M2 型极化，进一步加重免疫抑制[3]。

（二）免疫检查点分子的作用

免疫检查点分子在调节免疫细胞功能方面发挥着重要作用，其异常表达也是导致肺癌患者巨噬细胞免疫功能低下的原因之一。在肺癌患者巨噬细胞表面，程序性死亡受体 - 1（PD - 1）及其配体程序性死亡配体 - 1（PD - L1）的表达水平明显升高。PD - 1 与 PD - L1 结合后，可抑制巨噬细胞的活化信号转导，使其吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力下降[1,7]。同时，PD - L1 还可以通过与 T 细胞表面的 PD - 1 结合，抑制 T 细胞的活性，间接影响巨噬细胞与 T 细胞之间的协同抗肿瘤免疫反应[3]。此外，其他免疫检查点分子如细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 - 4（CTLA - 4）等也在肺癌患者巨噬细胞免疫功能调节中发挥一定作用，它们通过不同的信号通路抑制巨噬细胞的免疫活性，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

（三）表观遗传学改变

近年来的研究表明，表观遗传学改变在肺癌患者巨噬细胞免疫功能低下的发生发展中也起着关键作用。DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传调控机制的异常，可导致巨噬细胞相关基因的表达发生改变，进而影响其免疫功能。

四、提升巨噬细胞免疫活性的策略

（一）细胞因子治疗

细胞因子作为免疫调节分子，在调节巨噬细胞功能方面具有重要作用。针对肺癌患者巨噬细胞免疫功能低下的特点，通过给予外源性细胞因子来调节其功能成为一种潜在的治疗策略[5]。例如，IL - 12 具有强大的免疫激活作用，能够促进巨噬细胞向具有抗肿瘤活性的 M1 型极化，增强其吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力。同时，IL - 12 还可以激活 T 淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞，协同增强抗肿瘤免疫反应。临床研究表明，在部分肺癌患者中应用 IL - 12 治疗后，患者体内巨噬细胞的免疫活性有所提高，肿瘤生长得到一定程度的抑制。此外，粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM - CSF）也可用于提升巨噬细胞免疫活性。GM - CSF 能够促进巨噬细胞的增殖、分化和活化，增强其抗原呈递功能和细胞毒性作用。在肺癌疫苗的研究中，联合使用 GM - CSF 可以增强疫苗诱导的免疫反应，提高巨噬细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

（二）免疫检查点抑制剂

针对免疫检查点分子的抑制剂已成为肿瘤免疫治疗的重要手段之一，在肺癌治疗中也取得了显著成效[7]。通过阻断 PD - 1/PD - L1、CTLA - 4 等免疫检查点信号通路，可以解除对巨噬细胞免疫活性的抑制，恢复其正常的抗肿瘤功能。例如，PD - 1/PD - L1 抑制剂能够阻断 PD - 1 与 PD - L1 的结合，使巨噬细胞表面的活化信号得以恢复，从而增强其吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力。同时，解除对 T 细胞的抑制后，T 细胞与巨噬细胞之间的协同抗肿瘤免疫反应也得到增强。

（三）肿瘤疫苗

肿瘤疫苗通过激活机体的免疫系统，使其产生针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。在肿瘤疫苗的设计中，将肿瘤相关抗原与合适的佐剂联合使用，能够有效激活巨噬细胞等抗原呈递细胞，增强其对肿瘤抗原的摄取、加工和呈递能力[9]。巨噬细胞被激活后，一方面可以直接杀伤肿瘤细胞，另一方面可以通过激活 T 淋巴细胞等获得性免疫细胞，引发更广泛和持久的抗肿瘤免疫反应。例如，基于树突状细胞（DC）的肿瘤疫苗，DC 细胞摄取肿瘤抗原后，在佐剂的作用下被激活，然后迁移至淋巴结，将肿瘤抗原呈递给 T 细胞，同时也可以通过细胞间相互作用激活巨噬细胞。临床研究显示，部分肺癌患者接受肿瘤疫苗治疗后，体内巨噬细胞免疫活性增强，肿瘤特异性免疫反应明显升高，患者的生存质量得到改善。

五、临床应用前景与挑战

（一）临床应用前景

提高肺癌患者巨噬细胞免疫活性作为肺癌综合治疗的新策略具有广阔的临床应用前景。通过多种方法联合应用，如细胞因子治疗与免疫检查点抑制剂联合、肿瘤疫苗与纳米技术相结合等，可以更有效地激活巨噬细胞的抗肿瘤免疫功能，增强机体对肺癌细胞的免疫监视和杀伤作用[10]。这种综合治疗模式有望改善肺癌患者的预后，提高患者的生存率和生存质量。此外，随着对巨噬细胞免疫功能研究的不断深入，针对巨噬细胞的个性化治疗方案也将成为可能。通过对患者巨噬细胞功能状态及相关基因表达谱的分析，为每位患者制定精准的治疗策略，进一步提高治疗效果。

（二）挑战

尽管提高肺癌患者巨噬细胞免疫活性的研究取得了一定进展，但在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，巨噬细胞在肿瘤微环境中的功能复杂多样，其极化状态受到多种因素的精细调控，如何准确地调节巨噬细胞功能，使其发挥最佳的抗肿瘤效果，同时避免过度激活导致的免疫损伤，是需要解决的关键问题。其次，目前的治疗策略在临床应用中还存在一些不良反应，如免疫检查点抑制剂可能引发免疫相关不良反应，细胞因子治疗可能导致发热、乏力等全身症状，这些不良反应在一定程度上限制了治疗的应用和剂量。此外，肿瘤异质性也是影响治疗效果的重要因素，不同患者的肺癌细胞及肿瘤微环境存在差异，对治疗的反应也不尽相同，如何针对肿瘤异质性制定个性化的治疗方案，提高治疗的有效性和针对性，仍是临床面临的巨大挑战。

六、结论

肺癌患者巨噬细胞抗肿瘤免疫功能低下是肺癌发生发展过程中的一个重要特征，深入了解其机制并探索提升巨噬细胞免疫活性的方法对于肺癌的综合治疗具有重要意义。目前，通过细胞因子治疗、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗以及纳米技术等多种策略在提升巨噬细胞免疫活性方面已取得一定进展，为肺癌的治疗带来了新的希望。然而，临床应用中仍面临诸多挑战，需要进一步深入研究巨噬细胞的生物学特性和肿瘤微环境的相互作用机制，优化治疗策略，以实现提高肺癌患者生存率和生存质量的目标。未来，随着基础研究和临床实践的不断推进，提高巨噬细胞免疫活性有望成为肺癌综合治疗中不可或缺的重要组成部分。

参考文献：

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