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非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有最常见肿瘤——肺癌病例的80%~85%。
NSCLC的分期采用根据国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) TNM分期系统[1]，并被美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Lung Cancer, AJCC)采纳。通常早期病变指无淋巴结转移(T1－2N0)、局部晚期(locally advanced)指淋巴结转移(N＋)的Ⅱ/Ⅲ期病变，而晚期指存在远处转移的Ⅳ期病变。
根据大样本人群数据显示，初诊NSCLC患者中约20%为早期约25%为局部晚期，约55%已发生远处转移[2]。
上一期中，我们盘点了非小细胞肺癌的诊断问题。那么，在诊断之后最重要的即为治疗问题，现小编整理相关内容，希望能够方便各位读者的临床工作！
NSCLC的治疗原则
▶ 早期NSCLC
目前早期NSCLC的治疗原则以手术为主，并根据是否存在危险因素辅以化疗、对于不完全切除患者，建议二次手术切除或精确放疗±化疗。
对于因高龄、肺功能差、或合并严重系统性疾病无法行手术患者以及拒绝接受手术治疗的患者，体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)或立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)是标准治疗，疗效显著优于常规分割放疗，与手术相当[5,6,7]。
SBRT前经过肺癌多学科协作组讨论并进行尽可能准确的评估和分期，具体包括影像学评估特别是PET-CT分期、心肺功能(评估治疗耐受性)和细胞病理学检查等。
对于不能施行或拒绝接受病理诊断的临床早期肺癌，在满足下列条件的情况，可考虑进行SBRT：
(1)明确的临床影像学诊断(病灶在长期随访过程中进行性增大，或磨玻璃影的密度增高、实性成分比例增大或伴有血管穿行及边缘毛刺样改变等恶性特征)；至少两种影像检查(如胸部增强＋1-3 mm薄层CT和全身PET-CT提示恶性)；
(2)经肺癌多学科讨论确定；
(3)患者及家属充分知情同意。
早期NSCLC的SBRT的适应证包括：因高龄或严重内科疾病无法耐受手术者，可手术但拒绝手术者。
文献报道生物等效剂量(biologically equivalent dose, BED)≥100-105 Gy时SBRT能获得更好的肿瘤局部控制率和长期生存率，因此SBRT剂量的总体要求建议BED>100 Gy (BED的增加可进一步提高疗效)、治疗在2周内完成。
对于中央型(主支气管树2 cm内或邻近纵隔胸膜)、正常器官难以耐受高剂量放疗(如再程放疗患者等)可适当降低分割剂量、增加分割次数。对于超中央型肺癌，如邻近或累及主支气管或大血管及照射时计划靶体积(planning target volume, PTV)与食管等危及器官(organ at risk, OAR)重叠等，单次剂量过大(尤其与抗血管生成药物联合使用时)可增加致死性出血等风险，建议降低分次剂量、延长治疗时间[8]。
早期NSCLC的SBRT治疗后辅助化疗原则可参考手术患者。
▶ Ⅱ/Ⅲ期NSCLC
(1)可手术切除Ⅱ/Ⅲ期NSCLC：这部分患者的治疗以完全性手术切除为主，辅以术后化疗、放疗等治疗。
完全性切除应包括以下条件：
①切缘阴性，包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织；
②清扫淋巴结至少6组，其中肺内3组、纵隔3组(需包括7区)；
③切除的最高站淋巴结病理为阴性；
④淋巴结无结外侵犯。切缘阳性、淋巴结外侵、淋巴结阳性无法切除均属不完全切除；切缘阴性、淋巴结清扫未达到要求或切除的最高纵隔淋巴结病理为阳性，属于不确定切除。
对于完全性切除患者，术后病理N分期为pN0－N1的患者，辅助含铂双药化疗后无须行术后放疗；pN2患者辅助含铂双药化疗后是否行放疗，目前仍存在争议(详见病理ⅢAN2期NSCLC的术后放疗)。如未能完全切除患者，早期患者如可能实现R0切除者建议二次手术切除，或精确放疗＋化疗(肿瘤残存明显、一般情况好者首选同步放化疗)。
除肺上沟癌外，目前尚无高级别证据显示新辅助治疗后联合手术疗效优于根治性放化疗，也无证据表明新辅助放化疗＋手术的三联疗法优于新辅助化疗＋手术二联疗法[9,10,11]。
肺上沟癌常因肿瘤侵犯胸壁和纵隔、单纯手术难以达到根治效果，治疗首选术前新辅助同步放化疗＋手术切除的综合治疗，可显著提高R0切除率，改善总生存[12,13]。
对于EGFR突变阳性ⅢAN2患者的术后辅助治疗，CTONG1104(ADJUVANT)Ⅲ期研究亚组分析和EVAN Ⅱ期研究结果均显示，与辅助化疗相比，术后EGFR-TKI靶向治疗显著延长了无瘤生存时间，但总生存数据尚未报道[14,15]。此外，尚无TKI辅助治疗与辅助化疗联合放疗的头对头比较。
R0术后放疗临床靶体积(clinical target volume, CTV)范围应包括：
①(右肺)右侧肺门、隆突下、同侧纵隔淋巴结(4R，2R)；
②(左肺)左侧肺门、隆突下、纵隔淋巴结(4，5，6，2)；中央型病变者CTV应包括残端[16]。
无须锁骨上和其他部位预防照射。外扩0.5-1.0 cm为PTV。目前在三维适形、调强放疗技术条件下，各大肿瘤中心进行NSCLC的术后放疗CTV的范围略有差异。术后放疗推荐总剂量50-54 Gy，1.8~2.0 Gy/次[17,18]。R1/R2切除术后患者，应结合影像学、金属标记和手术记录，对残留病灶、淋巴结包膜外受侵区域或阳性切缘等在内的高危区域进行局部加量至≥60 Gy。
(2)不可手术LA-NSCLC：
Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的疾病。根据IASLC第8版分期，Ⅲ期NSCLC分为ⅢA、ⅢB、ⅢC期。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。
这部分患者与Ⅳ期患者最显著的不同在于存在治愈的可能，约15%~20%患者通过局部放疗联合系统药物治疗达到长期无瘤生存，不需要持续维持治疗。
因此，对于不可手术LA-NSCLC，局部放疗是综合治疗的基石，是治愈肿瘤的不可或缺治疗手段。
放疗联合化疗的综合治疗是不可手术LA-NSCLC的标准治疗方式。一般状态好(PS 0~1)的患者推荐同期放化疗；而对一般状态较差、合并严重疾病等无法耐受同步放化疗者，可行序贯化放疗或单纯放疗/化疗(驱动基因阳性者靶向治疗±放疗)，或根据情况予以个体化治疗及支持治疗。
放疗联合化疗的疗效显著优于单纯放疗，顺铂为基础的化疗方案效果最为显著，死亡风险下降30%，2年总生存绝对获益4%，5年总生存绝对获益增加2%[19,20]。同步放化疗相比于序贯放化疗，可降低16%的死亡风险，3年总生存绝对获益5.7%，5年总生存绝对获益4.5%；同步放化的总缓解率及局控率均明显高于序贯放化疗，局部区域控制率显著改善，远处控制率无显著差异；同时出现3~4级急性食管不良反应发生率显著增加(18%∶4%)，但患者可以耐受并完成治疗[19,20]。
此外，即使在抗肿瘤药物治疗取得巨大进展的今天，Ⅲ期LA-NSCLC患者单纯化疗的疗效仍明显差于同步放化疗。
近期发表的一项日本单中心研究回顾性了2011~2016年不可手术的Ⅲ期NSCLC患者，结果显示放化综合治疗显著优于单纯放疗或单纯化疗(1 613 d∶498 d，P＝0.019)，而单纯化疗患者的中位总生存仅为485 d[21]。
关于最佳同步化疗方案，多项Ⅱ、Ⅲ期临床试验证据显示，顺铂的放疗增敏效果可能优于卡铂，因此对于无禁忌证的患者，同步放化疗时应尽可能采用顺铂为基础的方案[22,23]。基于循证医学证据，同步化疗方案目前仍首选EP方案[24]，非鳞癌患者可选择培美曲塞联合顺铂[25]。
多个随机对照Ⅱ/Ⅲ期研究显示诱导化疗、巩固化疗和巩固靶向治疗均未能进一步提高接受同步放化疗患者的疗效，并且同步放化疗后巩固化疗有可能带来额外的化疗相关不良反应，加重肺和食管的放射性损伤，或者诱发潜在的放射性损伤[26,27,28,29]。
目前应用诱导化疗＋同步放化疗模式常见于肿瘤较大无法满足OAR剂量限制或远处转移概率极大如高分级多站N3患者，或是怀疑某部位转移而无法病理证实。对于接受诱导化疗＋同步放化疗患者，需要在诱导化疗前给予全面的影像学检查如颈(必要时)、胸、腹部等增强CT或PET-CT检查，以指导诱导化疗后的靶区勾画。
免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗(PD-L1单抗)用于局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗已被证实可显著延长3年总生存(PACIFIC研究，1类证据)，PD-L1表达并非强制检测，且3~4级严重不良反应(包括≥3级肺炎)发生率与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)[30,31]。
目前尚无同步放化疗＋TKI靶向治疗不可切除Ⅲ期NSCLC总生存获益的临床证据，也罕见针对EGFR基因突变患者放化疗、靶向治疗不同策略比较的高级别循证医学证据的报道，鼓励患者参加临床研究。
根治性同步放化疗应尽量采用先进放疗技术，如PET-CT分期、4D-CT定位、调强放疗、图像引导放疗和呼吸运动控制等；最低要求是采用基于CT模拟定位的三维适形放疗。调强放疗与三维适形放疗技术相比，可显著延长生存、降低放射性肺损伤的发生风险[32,33,34]。
关于放疗靶区，对于接受过诱导化疗患者，仅照射化疗后的残留原发灶和受累淋巴结区域。研究证实不做淋巴结区域预防性照射与做预防性照射相比，不增加淋巴结引流区的复发率和局部未控的风险，同时显著降低放射性肺炎等不良反应发生率；同步放化疗时推荐放疗总剂量为60-66 Gy、每日常规分割照射(1.8～2.0 Gy/次)[35]。
▶ 晚期NSCLC
晚期NSCLC应采用以全身治疗为基础的综合治疗，放疗改善晚期NSCLC的生活质量从二维放疗时代至今均已证实，但其在延长晚期总生存中价值尚欠缺强有力的循证医学证据。前瞻性非随机研究证实对于部分患者原发肿瘤(原发灶＋引流区转移淋巴结)的放疗能改善患者生存[36,37]，提示全身治疗获益基础上的原发肿瘤放疗可能成为很重要的角色，并已形成重要共识[38]，尤其是对于寡转移患者原发肿瘤的根治性放疗可能更有利[39]，目前尚无证据支持同步放化疗用于Ⅳ期患者的姑息治疗[38]。
因此，晚期NSCLC需要放疗，原发肿瘤的放疗是主要推荐，应根据患者的病理类型、分子遗传学特征、是否为寡转移状态、预计生存期、患者意愿、经济情况，以及患者的机体状态制订个体化的治疗策略，以期最大限度地延长患者生存时间，控制疾病进展程度，提高生活质量，建议开展大型前瞻性临床研究。
(1)寡转移Ⅳ期：寡转移状态的定义目前尚未统一，转移器官≤3个(纵隔淋巴结转移作为一个器官纳入)，转移病灶≤5个等被认为是定义寡转移状态的重要因素[40]。这部分患者如果全身治疗有效(化疗、靶向治疗等)，针对残存原发灶和/或寡转移灶的积极局部治疗(SBRT、手术等)，可能延长疾病控制时间和患者的生存时间，获得潜在的根治效果[41,42]。由于缺乏高级别证据，寡转移Ⅳ期患者的巩固局部治疗，应通过多学科讨论决定，建议参加临床研究。
(2)寡进展Ⅳ期和其他晚期NSCLC的姑息减症治疗：姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以控制局部病变进展、减轻病变进展导致的局部症状、骨转移导致的压迫症状和疼痛，以及脑转移导致的颅高压和神经症状等。
①脑转移：随着脑磁共振检查的广泛开展，抗肿瘤药物，尤其是EGFR-TKI小分子靶向药物的进展，以及SRT先进放疗技术的进步，使得NSCLC脑转移患者的生存期显著延长。脑转移NSCLC患者治疗前推荐进行GPA或Lung-mol GPA分级评估系统评分判断预后[43,44]。
治疗方面，应充分考虑患者的症状、一般情况、脑转移病灶的数目、脑水肿情况及对功能的影响，颅外病灶是否控制、EGFR突变等因素，在全身治疗的基础上，针对脑转移进行多学科讨论制订合理的个体化综合治疗，具体包括立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)、全脑放疗(whole brain radiotherapy, WBRT)、手术和药物治疗等，以达到控制病灶、改善症状、提高生活质量、延长患者生存时间的目的。
a.脑转移病灶手术治疗可迅速减轻相关症状，获得肿瘤组织进行病理诊断和进行分子检测，主要适用于肿瘤(尤其是>4 cm或囊性坏死为主的病变)或水肿占位效应重、激素治疗效果欠佳、有脑疝风险或导致脑积水的患者。肿瘤最大径<5 mm病灶，肿瘤位于脑深部或功能区的转移瘤，如位于脑干、丘脑、基底节等，原则上首选放疗。多项前瞻性随机试验和回顾性研究结果表明对单发脑转移患者手术＋WBRT较单纯手术进一步提高生存，术后WBRT显著降低颅内转移和神经系统相关死亡，术后立体定向外科(stereotactic surgery, SRS)与术后WBRT相比总生存无差别但可更好保留神经认知功能[45]。
b.脑转移病灶的立体定向放疗技术包括SRS、分次立体定向放疗(fractionated stereotactic radiotherapy, FSRT)和大分割立体定向放疗(hypofractionated stereotactic radiotherapy, HSRT)，是先进放疗技术，定位精确、剂量集中、可以最大限度保护周围正常脑组织。
主要适应证为≤4个转移灶的治疗，转移灶外科手术后的术区加量辅助治疗，WBRT失败后的挽救治疗等。有限病灶脑转移SRS后加WBRT较单纯SRS可改善脑部病灶控制，但不能提高总生存，且生活质量更差。
因此，有条件者推荐首选局部SRT。而对于难治性脑转移病灶[定义为肿瘤≥3 cm、位于关键结构(如脑干、视神经装置和内囊)内或附近、WBRT进展后的多个复发进展病灶等]，降低分次剂量的HSRT可在保证局部控制率的前提下显著降低治疗相关不良反应[46]。
WBRT是脑转移瘤的另一主要局部治疗措施，可缓解晚期肺癌脑转移患者的神经系统症状，延长颅内病变控制时间，但难以达到根治效果。而对于预后很差的肺癌脑转移患者(预期寿命<3个月) WBRT获益有限，但亚组分析显示年龄<70岁、KPS评分>70分和颅外病变控制好的患者仍然能从WBRT中获益[47]。
WBRT的常用处方和剂量分割为30 Gy分10次、37.5 Gy分15次和40 Gy分20次。对于就医条件许可的无症状脑转移患者(病灶位于或邻近功能区、脑干等重要部位除外)，在密切随诊的前提下可推迟WBRT作为挽救治疗手段。
c.随着肺癌脑转移患者的生存时间逐渐延长，需要注意WBRT所致神经认知功能损伤(主要表现为近期及远期记忆力下降)，可能与海马结构受损有关。多项回顾性分析结果支持开展保护海马的先进放疗技术。
研究结果证明，保护海马的WBRT技术(hippocampal avoidance WBRT, HA-WBRT)相比普通WBRT可显著降低认知功能障碍，提高患者生活质量；而无颅内进展生存和总生存结果两组之间详近[48,49]。
因此对于多发脑转移的放疗如果条件允许，推荐行HA-WBRT。海马区限量D100%(100%双侧海马体积的受照剂量)≤9 Gy，Dmax(剂量热点体积≤0.03 cm3)≤16 Gy。
d. EGFR突变阳性NSCLC脑转移的最佳治疗策略目前尚无定论。对于无症状的≥3个脑转移灶EGFR基因突变患者，也可先行EGFR-TKIs全身治疗[50]。回顾分析结果显示，对于有限个数(≤4个病灶)的脑转移，一线TKI联合SRS疗效显著优于推迟放疗；但对于多发脑转移灶的一线TKI联合WBRT是否能延长生存，需进一步开展临床试验。
②骨转移：以全身治疗为主，根据患者的一般状况、肿瘤病理学类型、病变累及范围和预计生存时间等因素，采取多学科讨论模式制订个体化综合治疗方案。
综合治疗包括：肺癌(原发病)的系统治疗(化疗、分子靶向治疗或免疫治疗)和双膦酸盐，必要时结合放疗、手术、止痛治疗等手段。
放疗(外照射)是肺癌骨转移姑息性放疗的首选方法，主要适应证包括：有疼痛症状的骨转移灶、负重部位骨转移(如脊柱、骨盆和股骨转移)和骨寡转移SBRT等。常用姑息性处方剂量和分割方式为30 Gy分10次、24 Gy分6次、20 Gy分5次，8 Gy1次。单次大剂量放疗适用于非中线骨和无脊髓层面的腰椎和骶骨、即将发生或已发生病理性骨折、行动不便急需解决骨痛者，止痛效果与分次放疗相似，但再放疗和病理性骨折发生率可能高于分次放疗。对于寡转移或者形成软组织肿块的骨转移病灶可适当提高放疗剂量，包括采用SBRT技术。
本文作者：中华医学会放射肿瘤治疗学分会 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 中国抗癌协会放射治疗专业委员会 中国临床肿瘤学会肿瘤放疗专家委员会
本文来源：《中华放射肿瘤学杂志》2020年第8期第29卷，第599-607页.
参考文献
来源：肿瘤科空间
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