作为干细胞，它应具有以下属性:①自我更新的能 力；②具有多种分化潜能，能分化为本系大部分类型细胞的能力；③增殖分裂能力；④这种自我更新能力和多分化潜能可以维持相当长的时间，甚至终生;⑤对损伤和疾病具有反应能力^[6]。而作为神经干细胞，根据Mck-ay1997年在Science上发表的文章认为，就是指具有分化为神经元细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞的能力，能自我更新并足以提供大量脑组织细胞的细胞^[8]。祖细胞是相对于干细胞而言，其分化能力和自我更新能力受到限制，仅具有单潜能或双潜能分化能力或其干细胞样特性只能维持较短的时间。而前体细胞则是一个不太严格的术语，即某种前体细胞是在发育进程中较另一种细胞处于更早的阶段，可以统称干细胞和祖细胞。总之，自我更新和多分化潜能是神经干细胞的两个基本属性。

迄今为止，人们在发育中的胚脑和成年个体脑区都成功地分离了符合上述定义的神经干细胞。哺乳类动物如大鼠，在胚胎的大部分脑区，包括皮层、室管膜下层、纹状体、海马、中脑等区域都存在神经干细胞，而在正常成年大鼠纹状体、皮层和室管膜下层也都证实了神经干细胞的存在^[2,6]。此外，在人胚的皮层和纹状体也成功地分离了神经干细胞^[5]。值得注意的是，人们在研究靠近侧脑室的室管膜下层（Subependymal zone，SZ）的细胞时发现SZ细胞可分为两类，一类为正在增殖的祖细胞，另一类为基本处于静息状态的干细胞。祖细胞存在时间短，增殖后不断地向外迁移分化或死亡；干细胞分裂很慢，在维持干细胞库稳定的同时产生祖细胞以补充丢失的祖细胞^[9-10]。

GFE维系的神经干细胞能在丝裂原信号的刺激下不断增殖，并维持干细胞特性，已用于维系干细胞特性的丝裂原信号主要包括表皮生长因子（EGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）^[4,5]。在干细胞体外培养实验中发现神经干细胞在丝裂原信号的刺激下能维持相当长的时间。Gritti报道bFGF依赖性神经干细胞经传代50代后仍具有干细胞特性^[4]。在永生性神经干细胞系中，增殖和自我更新的能力更为突出，不使用丝裂原信号也能维持干细胞属性。

无论是GFE干细胞还是永生性干细胞均能在体外分化为三种主要神经系细胞，分化后使用免疫组化可以显示有大量神经元标记物（如神经元特异性烯醇化酶、神经丝蛋白等）、星形胶质细胞标记物（胶质纤维酸性蛋白）、少突胶质细胞标记物（半乳糖脑昔忒等）的存在，同时亦可见到TH、5-HT阳性细胞。电生理实验证明了谷氨酸、γ-氨基丁酸和乙酰胆碱等神经递质的存在^[4-7]。祖细胞的分化潜能相对于干细胞则受到限制，只具有单潜能或双潜能分化的能力，如祖细胞O-2A（Oligodentrocyte-2 and Astrocyte,O-2A）则只能分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞^[8]。

通常人们把不对称分裂看作是干细胞的一个属性，但在神经干细胞则是例外。神经干细胞的分裂方式既有不对称分裂，也有对称分裂。在对称分裂情况下产生的两个子代细胞可以均是干细胞，也可以产生一个干细胞和一个祖细胞（即将分化的细胞）或两个均为祖细胞。而在不对称分裂的情况下，则产生一个干细胞和一个祖细胞，这样既能维持干细胞的自我更新又能不断产生祖细胞以补充分化的祖细胞。对称分裂方式便于一些因子调控干细胞和祖细胞的相对比例，而不对称分裂中干细胞池则保持相对稳定^[11]。

Nestin抗原属第N类中间丝，它的表达起始于神经胚形成时，在神经板皮层细胞即开始表达，当神经细胞的迁移基本完成后Nestin的表达量开始下降，并随神经细胞分化的完成而停止表达^[12]。因此,Nestin中间丝系早期原始神经细胞的标志，已被广泛应用于神经干细胞的鉴定^[3-6]。除神经干细胞表达Nestin抗原外，在反应性胶质细胞和某些肿瘤细胞也有Nestin的表达^[12]。

目前的研究表明，丝裂原信号在增殖过程中起着相当重要的作用。在体外细胞培养中，丝裂原信号能使干细胞不断增殖，并具有形成单细胞克隆的能力，撤去丝裂原信号则失去此能力。在体内实验中，连续6天注射EGF和TGF-a到事先用³H胸腺嘧啶、BrdU和LacZ基因标记的前脑区细胞后发现标记细胞较对照组增加了18倍和14倍，且分离到体外形成神经干细胞克隆的数目增加了3.7倍^[13]。不具有丝裂原作用的其他细胞因子，如神经营养因子虽然也能使前体细胞数目增多，但已有证据表明此类因子的作用是由于其神经营养作用避免了细胞死亡而使细胞数目相对增多^[14]。

丝裂原信号还与神经干细胞的自我更新和自我维持有关。在体外培养实验中，丝裂原信号刺激增殖后的细胞仍能维持干细胞属性^[4,6]。体内注射EGF后95%增殖细胞仍呈Nestin阳性。事实上，增殖与自我更新并不是一个相同的概念，因为在干细胞分裂过程中并不是每次分裂都要产生能自我更新的干细胞。Chenn等发现在成神经细胞的不对称分裂过程中，numb和prospero蛋白也不对称地分布于两个子代细胞中。在哺乳动物室管膜层细胞(Ventricle Zone cell.VZ)的胞质分裂之前 Notch-1基因表达的产物就不对称地分布于子代细胞中^[11]。

哺乳动物成年后的大部分脑区不具有产生新生神经元的能力，但在海马和环绕侧脑室的室管膜下层却是例外^[9,10]。这两个脑区都具有产生神经元的能力，但海马区新生神经元产生后不再迁移，而室管膜下层的祖细胞则沿着侧脑室前角的一条固定路线向嗅脑迁移。这些即将随着迁移而分化为嗅脑中间神经元的祖细胞主要分布在侧脑室室管膜下层的头侧，尤其是侧脑室头侧的1〜2mm的地方，故被称作SZa(Anterior subventricular zone，SZa)^[9,10] 。区祖细胞主要由具有神经元分化潜能的单潜能祖细胞构成，很少分化为胶质细胞。

在成年个体SZa区到嗅脑的迁移路线上，这些正在分化或将要分化为神经元的祖细胞首尾相连形成一链状带，周围则被星形胶质细胞包围。链状带中的祖细胞能迁移相当长的一段距离，但并不突破周围的星形胶质细胞鞘而侵犯脑实质^[9,10]。这些星形胶质细胞在SZa祖细胞迁移过程中的作用尚不清楚，有人推测可能参与了长距离迁移的引导作用，并为神经元迁移提供体液支持^[9]。令人惊奇的是SZa细胞并不向比嗅脑更近的其他区域如纹状体、前脑迁移，究竟是祖细胞链周围的星形胶质细胞鞘的作用还是来自迁移环境中信号的影响也是人们研究的方向。

尽管目前尚存在干细胞自身基因调控和外来信号调控干细胞分化的分歧，但外来信号在神经干细胞和祖细胞分化发育中的作用愈来愈多地受到人们的重视。早在六十年代初期，人们即发现在神经管发生的初期，中枢神经系统的脑和脊髓便在神经外胚层中获得区域特殊性，即神经管的发育结果是由其与中胚层的接触时间和接触面决定的，这表明神经外胚层的发育受到了中胚层信号的调控。在神经干细胞移植试验中发现移植后干细胞的分化结果与宿主邻近区域细胞相类似，而且即使是同一来源的神经干细胞移植到不同部位后其分化结果也各不相同，但都均与受体细胞相似。这证明神经干细胞或祖细胞在发育过程中受到了外束信号的调控，尤其是受到接触区域外来信号的影响，致使其分化为与移植区域相类似的细胞^[15,16]。

众多的外来信号在干细胞分化中究竟起着怎样的作用是人们关注的焦点。一种观点认为外来信号在干细胞发育分化过程中起选择性作用(Selective action)，即干细胞和祖细胞的分化不依赖于这些外来信号，它们只能调控干细胞及其后代的存活和增殖而影响干细胞的分化^[17]。另一种观点则认为外来信号以指导性机制(In-structive mechanism)调控干细胞和祖细胞的分化，即外来信号能特异性地指导干细胞和祖细胞沿着特异性路线向某一谱系分化。指导性外来信号可以增加或减少干细胞选择某一谱系的机会，但并不意味着它是以全或无的方式参与分化。在神经脊，有人发现骨形成蛋白-2 (BMP2)、GGF(Glia growth factor,GGF)和 TGFβ 三种信号分别以指导性方式诱导神经脊干细胞分化为自主神经元、雪旺氏细胞和平滑肌细胞^[11]。

在干细胞和祖细胞的诱导实验中发现多种因子协同诱导比单一因子诱导效果更佳。在Zao的实验中，使用IL-1、GDNF(胶质细胞来源的神经营养因子)、IL- 11、LIF(白血病抑制因子)协同诱导中脑祖细胞时多巴胺能神经元的分化明显占优势^[17]。此外,在使用一些成熟或非成熟神经细胞的条件培养液情况下也可以诱导干细胞的分化，并推测可能是由于培养液中含有神经细胞释放的多种已知或未知信号诱导所致^[17]。除了上述的细胞因子和条件培养液外，在神经干细胞移植实验中发现移植区域的外来信号也可以诱导干细胞和祖细胞的分化^[16-18],如来自纹状体区域的信号也可以诱导干细胞分化为多巴胺神经元。这种移植区域信号的特异性诱导现象在其他部位的移植实验中也得到了证明，如在脱髓鞘白质区域，移植祖细胞后大量细胞分化为少突胶质细胞^[19]。

外来信号在干细胞和祖细胞的发育分化中起着重要的作用，这并不意味着否定干细胞自身基因在国控分化发育中的作用。神经干细胞和祖细胞本身就可以产生多种信号调控分化，尤其是邻近的干细胞和祖细胞可以产生信号调控其分化。有证据表明神经细胞发育的多样性可能与干细胞表达多种多样的转录因子有关，不同转录因子的表达导致不同谱系的分化，这也是目前研究的“热点之一”^[11]。此外，神经发育的次序性似乎也是由干细胞自身决定的，通过受体表达的次序性在将定的时间只接受特定的信号从而引起特定的生物学效应。

以帕金森病为代表的中枢退行性疾病是神经疾病治疗的难点之一。目前的药物对退行性疾病的长期疗效普遍较差，探索新的治疗途径已成为人们研究的重点。在众多治疗途径中，脑组织移植尤其是人们关注的焦点^[20]。尽管近年来在脑组织移植治疗神经退行性疾病方面取得了较大的进展，但由于在移植供体源上所面临的障碍限制了其在临床的应用。因此，迫切需要寻找可大量提供的供体源^[20]。神经干细胞的出现为解决脑组织移植供体源问题带来了新的希望，它已经具备了成为理想移植供体的一些条件。

在目前神经移植中，普遍存在移植存活率低的问题，各家报道在2%〜20%之间，因此严重地影响了脑组织移植的疗效^[6]。已有的研究表明，脑组织移植的疗效与供体组织的胎龄有着密切的关系，愈是年幼的胚胎组织，其分裂能力愈强，存活率愈高。神经干细胞系原始早期胚胎细胞，移植后不仅能在体内很好地存活，而且能与宿主细胞发生神经整合，存活率高，有利于功能重建。同时，神经干细胞可在EGF、bFGF等丝裂原信号的刺激下不断分裂增殖，能为神经移植提供大量、方便的供体组织，解决了脑组织移植在伦理和法律方面所面临的障碍。不仅如此，神经干细胞来源于神经组织，在去除丝裂原信号后分化为神经系细胞，不再具有增殖能力，移植后不具有致瘤性。因此，神经干细胞已具备了成为理想神经移植供体的条件，将为脑组织移植治疗神经退行性疾病提供大量、可靠、方便的供体源。

此外，由于正常成年个体侧脑室室管膜下层、纹状体等地方仍存在神经干细胞，这些干细胞在正常情况下处于静息状态，如能将其在体内诱导分化以替代上述疾病中缺乏的神经细胞，则将为神经干细胞的应用提供更为广阔的前景^[2,10]。目前尽管尚不能诱导神经干细胞特异性地、完全地分化为某种特定神经元,但随着人们对胚胎发育机制认识的不断加深和新的细胞因子、化学信号的不断发现，必将推动上述研究的进一步深入。因此与此相关的研究是非常有前途的，也是非常具有挑战性和难度的，更多的研究将侧重于把神经干细胞作为一种研究手段或研究模型，甚至将脑组织移植本身也作为一种研究策略，去研究神经细胞发育分化的机制，探索诱导神经干细胞分化为神经元治疗神经退行性疾病的可能性。

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