本期导读

近日，《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology）刊发了一篇综述，概述了当下针对边缘区淋巴瘤诊治新证据和临床思考。

边缘区淋巴瘤 (MZL) 是第二常见的惰性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的7%。WHO将MZL分为三种亚型：

部分 MZL 病例表现为晚期，无法确定明确的器官受累模式，通常称为播散性MZL。

MZL各亚型具有异质性临床病理学特征，最佳治疗路径仍存在显著不确定性。

《美国血液学杂志》（American Journal of Hematology）近日发表一篇综述，概述了 MZL 的生物学、流行病学、临床表现、当前管理策略和复发/难治性疾病管理中新药的新数据。

边缘区淋巴瘤的新药

一项伊布替尼研究中63例患者中位年龄为66岁，中位既往治疗线数为2；MALT 淋巴瘤 (51%) 是最常见的 MZL 亚型，其次为淋巴结 (27%) 和脾 (22%)。

贫血 (14%)、感染性肺炎 (8%) 和疲乏 (6%) 是最常见的≥3级治疗中出现的不良事件 (TEAE)；59%的患者发生出血事件，除1例达肝素治疗性抗凝患者发生5级脑出血外，其余均为1-2级；房颤4例 (6%)。

中位随访33.1个月，ORR为58%，中位 DOR 为27.6个月，中位 PFS 为15.7个月，未达到中位OS。

结外、淋巴结和脾 MZL 的 ORR 分别为63%、47%和62%。KMT2D 和 CARD11 突变与 DOR 较差相关。

维奈克拉在复发性/难治性细胞淋巴瘤（包括MZL）患者的Ⅰ期研究中显示出活性。

尚未进一步探索其单药治疗 MZL 的情况，但在一项小型Ⅱ 期研究中研究了伊布替尼与 BCL2抑制剂联合治疗，期中分析显示第16周的 ORR 为 84%(CR 42%)。

在单臂Ⅱ期 MAGNOLIA 研究中评估泽布替尼，既往接受过≥1线治疗的MZL 患者接受泽布替尼 160mg 治疗每日2次。

68例患者中常见亚型为MALT(38%)、淋巴结 (38%) 和脾 (18%)，6%不确定。

患者既往接受过中位2线治疗，ORR为68%(CR 26%)，MZL亚型之间的 ORR 率相似；估计15个月 PFS 率为82.5%。

最常见的 TEAE 为腹泻 (22%)、青肿 (21%) 和便秘 (15%)，最常见的≥3级 TEAE 为中性粒细胞减少症 (10%)；房颤和高血压各有3%的患者发生。

MYD88 和 TNFAIP 突变与有利 PFS 相关 (HR=0.09)，KMT2D与较差 PFS 相关 (HR=6.5)。此外在疾病进展的2例患者中发现了 BTK 和 PLCG2 的获得性突变。

在43例 MZL 患者中探索了阿可替尼。中位随访13.3个月，ORR为53%(CR 13%)，估计中位 PFS 为27.4个月。

伊布替尼+利妥昔单抗联合治疗初治 MZL 患者的IELSG47/MALIBU研究对 SMZL 和 NMZL 患者进行初步分析，在45例患者（SMZL组30例，NMZL组15例）中ORR为91%(CR 49%)，整个队列的2年 PFS 率为77%（SMZL组86%，NMZL组59%）。

最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症 (20%) 和皮疹 (9%)；3级房颤 (2%) 和高血压 (4%) 不常见。

Ⅲ期随机 SELENE 研究考察了复发性/难治性 FL 或 MZL 患者（占13.9%）在免疫化疗（R-CHOP或BR）基础上加用伊布替尼的影响。

大多数 (90%) 患者接受BR，研究未达到主要终点PFS（总体或 MZL 队列）；伊布替尼组腹泻、恶心、疲乏、皮疹、发热、呕吐、咳嗽、贫血和血小板减少症的发生率更高。

由于Ⅲ期研究结果为阴性，伊布替尼的 MZL 适应证已自愿退出。虽然可以超说明书使用，但由于泽布替尼或阿可替尼的安全性特征相对更佳，因此是首选。

Ⅲ期随机对照 GALLIUM 研究对比奥妥珠单抗或利妥昔单抗联合化疗（苯达莫司汀、CVP或CHOP），主要纳入初治滤泡性淋巴瘤患者，但分别入组了195例 MZL 患者并进行随机分组；

研究没有足够的效力专门显示两组间 MZL 的 PFS 差异，中位随访59.3个月后奥妥珠单抗组和利妥昔单抗组的 PFS 无显著差异（4年 PFS 率分别为72.6%和64.1%），风险比为0.79，且队列之间的 OS 相似。

奥妥珠单抗组3-5级不良事件的发生率更高 (86.1 vs. 77.4%)，5级事件的发生率更高 (14.9% vs. 9.7%)，但全因死亡更少 (19.2% vs. 22.9%)。

因此无法得出结论，奥妥珠单抗与利妥昔单抗相比是否可改善初治 MZL 患者。

PI3Kδ抑制剂 idelalisib 是首创药物，在一系列惰性 B 细胞恶性肿瘤（包括MZL）中具有显著活性。

虽然惰性淋巴瘤的Ⅲ期研究已经开始，但idelalisib 与化学免疫治疗和其他新药联合使用时毒性相当大，进一步的临床开发已停止。

其他 PI3K 抑制剂包括copanlisib、umbralisib、parsaclisib和zandelisib，但由于担心Ⅲ期研究的毒性和 OS 结果，所有先前获批的 PI3K 抑制剂均已撤市，因此此类药物在淋巴瘤中不太可能发生进一步的临床开发。

CAR-T研究的重点是侵袭性组织学亚型，但少数研究集中于惰性淋巴瘤患者。

ZUMA-5 是一项正在复发性/难治性惰性 B 细胞淋巴瘤患者中进行的 axicabtagene ciloleucel (axi-cel)Ⅱ期研究，纳入22例既往接受过≥2线治疗（包括 CD20 单克隆抗体联合烷化剂）的 MZL 患者，MZL 患者的中位年龄为66岁，中位既往治疗线数为3，52%的患者在接受 CD20 和基于烷化剂的治疗后发生过 POD24 事件。

MZL 患者的 ORR 为85%(60%CR)，中位随访12.1个月中位 PFS 为11.8个月，估计的12个月 OS 率为92.9%。

所有22例 (100%) 患者均发生细胞因子释放综合征，其中2例 (9%) 发生≥3级事件，15例 (68%) 需要托珠单抗治疗。

神经毒性的发生率很高：17例 (77%) 发生任何神经系统事件，其中9例 (41%)≥3级。

14例 (64%) 患者需要使用类固醇。值得注意的是，MZL患者中≥3级神经毒性的发生率高于同一研究的 FL 队列 (15%)，且 MZL 患者中与 axi-cel 毒性相关的分析指标的中位增幅高于 FL 患者。

来那度胺和利妥昔单抗广泛用于FL，联合治疗对 MZL 也有效。AUGMENT 研究纳入了63例复发性/难治性 MZL 患者（占研究人群的18%），并将其随机分配至利妥昔单抗组或利妥昔单抗联合来那度胺组。

研究表明联合来那度胺可改善PFS (HR=0.46)，但在 MZL 子集中无显著性。在初治患者中进行的Ⅱ期研究得出的 ORR 为93%(70%CR)，MZL 子集的长期随访报告中，中位 PFS 为59.8个月，5年 OS 为96%。

IELSG40 研究中来那度胺联合克拉霉素，研究纳入了44例复发性/难治性 EMZL 患者；ORR为44%，2年 PFS 率为53%，毒性特征相对有利，但明显低于其他基于来那度胺的联合治疗，与克拉霉素单药治疗相似。

CD20XCD3 双特异性抗体正在一系列 B 细胞淋巴瘤中迅速发展，尽管mosunetuzumab、epcoritamab和 glofitamab的Ⅰ期剂量递增研究中纳入了少数 MZL 患者，但尚未报告 MZL 的专门Ⅱ期队列。

考虑到在 DLBCL 和 FL 中观察到的有利疗效和毒性，这些药物可能对 MZL 也有效。

MZL 中评估的新药总结见下表。

小结

MZL 是一种惰性 B 细胞淋巴瘤，临床表现、生物学、病因学和治疗具有相当大的异质性。

BTK 抑制剂、免疫调节剂等新型靶向药物对复发/难治性疾病患者有效。目前，CAR-T细胞治疗在 MZL 中的作用仍在多项试验中进行研究。未来的研究将定义更活跃的新型组合。

参考文献：

作者：赵龙飞

首发：聊聊血液