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作者：北京人民医院 孙宁玲

7月20日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的降压新药zilebesiran，这是1期临床试验。

这是一种基因干预治疗的药物，是小干扰RNA（siRNA）的药物—Zilebesiran，只需皮下注射1针，半年打一次，就能明显的降低血压。

我们知道肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活是导致血压增高重要原因之一，与心脑血管事件发生密切相关。抑制RAAS系统的激活对降压及器官保护具有重要的意义。ACEI和ARB以及ARNI都是一类抑制RAAS的药物，在高血压和器官保护中起着重要的作用，但每天需要至少1次服用，一些依从性差的人觉得不方便，会停用这些降压药物，致使发生了心脑肾的损害。

针对这一问题，研究者们试图通过对血管紧张素原（血管紧张素是RAAS的唯一前体）的管理，来实现长时全程的血压管理。Zilebesiran药物就是一种与N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合的、经过多种化学修饰的siRNA（小干扰RNA），以皮下注射方式给药，Zilebesiran可以通过反义结合肝细胞内血管紧张素原mRNA而抑制其翻译，长期抑制肝细胞来源的血管紧张素原合成，从而实现长期稳定降压。

这次《新英格兰医学杂志》发表的文章是Zilebesiran的1期临床试验结果（临床试验分为I期、Ⅱ期、Ⅲ期，Ⅲ期试验成功后之后才能规模上市进行临床应用），以下是主要研究介绍。

在I期试验的人群分为4个队列，这次本文仅公布了A、B与E 的3个队列的结果，A、B队列入组的血压诊室收缩压在130~165 mmHg，E队列的是入组时收缩压在135~165 mmHg且24小时动态平均收缩压在130 mmHg以上。所有入组的年龄为18~65岁高血压患者，是停药2周后的血压人群。排除标准主要包括既往有继发性高血压病史、直立性低血压、糖尿病或既往发生心血管事件的患者。

1.在A部分中，高血压患者按2:1的比例被随机分配接受单次皮下递增剂量的zilebesiran（10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg或800 mg）或安慰剂，并随访24周（半年）。

2.在B部分中，研究者评估了在低盐或高盐饮食条件下，给药量800 mg对血压的影响。

3.在E部分中，研究者还评估了zilebesiran 800 mg与厄贝沙坦300 mg联合用药的效果。

研究终点包括安全性（主要终点）、药代动力学和药效学特征（次要终点），以及通过24小时动态血压测量的收缩压和舒张压相对基线的变化（探索性终点）。

1️⃣A组研究中，接受 zilebesiran治疗患者

（1）血清血管紧张素原水平与给药剂量呈显著的负相关，也就是说给药的剂量越大，血管紧张素的水平越低，当100 mg皮下剂量以上剂量的zilebesiran从第3周开始可将血清血管紧张素原水平降低90%以上，并维持至第12周。

（2）血压水平200 mg剂量以上的zilebesiran与收缩压降低显著相关。第8周时，收缩压降幅达到10 mmHg以上，舒张压降幅达到5 mmHg以上。这些降压效果在整个昼夜周期中保持一致，并持续至24周。如注射zilebesiran800 mg在第24周时使收缩压降低22.5 mmHg，舒张压降低10.8 mmHg。

2️⃣在B部分研究中，低盐饮食组接受zilebesiran800 mg治疗后，降压幅度更大，在更换为高盐饮食后，血压恢复至基线水平。

3️⃣在E部分研究中，对于第6周时收缩压仍高于120 mmHg的血压控制欠佳患者，zilebesiran 800 mg联合厄贝沙坦可以实现更显著的降压效果。

这个研究提示几点：

1.基因干扰性治疗高血压的时代已经到来。

2.这种治疗起效时间较缓（6周才体现降压幅度的明显改变）而剂量越大降压效果越好。

3.鉴于RAAS系统与盐代谢明显相关，摄盐量的高低直接影响到治疗药物的效果，此研究结果显示低盐者获益很大，高盐者会影响到降压效果。

4.不清楚的是，此药（zilebesiran）是对血管紧张素原的抑制，作为RAAS系统的上游，其长期抑制是否带来下游血管紧张素的激活和醛固酮逃逸。

5.目前还有zilebesiran的2期临床试验，KARDIA-1（NCT04936035）和KARDIA-2（NCT05103332）。我们期望这些研究的公布。

这篇正式发表在NEJM的zilebesiran 1期临床试验结果，已成为高血压治疗领域里程碑式的发现，是否能够在今后进入临床应用还有一段路程要走，我们期待有好的结果。

来源：孙宁玲视角