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聚焦晚期结直肠癌精准治疗

2021-07-27作者：CMT快讯资讯

结直肠癌非原创

新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼于自2017年在我国获批上市以来，已经在转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益，并被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）、肝癌治疗指南[1，2]。其中CRC是我国发病率较高的肿瘤之一，多数CRC患者在就诊时就已经处于中晚期，化疗在晚期CRC的疗效有限。可喜的是靶向药物在该领域不断取得进步，为延长CRC患者的总生存期（OS）、提高患者生存质量带来了希望。

随着TKI类药物在临床应用的日益广泛，寻求最佳的个体化精准用药模式也逐步成为临床研究的热点。本报特别采访了复旦大学附属中山医院陈漪教授，旨在为广大临床医生分享CRC诊疗经验。

Q1、目前，靶向联合免疫治疗成为后线CRC诊疗热点，对于靶向联合免疫治疗药物的排兵布阵值得探索。请问靶免联合治疗CRC能否起到“1+1＞2”的效果？

陈漪教授：

靶向联合免疫在目前已成为肿瘤研究领域热点，在CRC患者的诊疗中，需根据CRC的类型选择不同的治疗方式。CRC患者大多数为微卫星稳定（MSS）型，属于“免疫治疗荒漠”，单用免疫治疗对大多数MSS型晚期CRC患者来说疗效很有限。因此，如何提高“免疫治疗荒漠”患者的疗效值得进一步探索。我们知道，血管正常化可以重塑免疫抑制的环境，提高放、化疗的疗效，经临床研究显示，经瑞戈非尼治疗两个月的CRC患者，可达到最佳疗效，此时肿瘤血管减少[3]。

那么，在瑞戈非尼基础之上联合免疫治疗是否能起到更好的效果？REGONIVO Ib期研究中纳入的患者主要是错配修复正常（pMMR）/MSS型CRC、胃癌患者，即“免疫治疗荒漠”的患者，在CRC队列，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗CRC展现的抗肿瘤活性较好，客观缓解率（ORR ）可达33%，总ORR为40%。此外，治疗后调节性T细胞（Treg细胞）数量较治疗前有所减少，这也提示了Treg细胞的升高可能与疾病进展有关。支持这项研究的临床前数据显示，瑞戈非尼对肿瘤相关巨噬细胞有一定影响，能够抑制巨噬细胞在肿瘤内的浸润与分化。尽管REGONIVO样本量有限，但也给广大临床医生提供了思考的空间，随着联合治疗方案的深入人心，瑞戈非尼联合免疫治疗或有机会为mCRC患者带来更好的生存获益。

未来，我们还需要进行更多的研究，来探索靶向联合化疗、靶向联合放疗等策略，希望能有“1+1＞2”的效果。

Q2. 目前越来越多数据显示瑞戈非尼120 mg/d起始剂量似乎更能兼顾疗效与耐受性，请谈谈中国CRC者对于瑞戈非尼治疗的最佳耐受剂量是多少？此外中西医结合的中国特色治疗模式在未来不良事件（AE）管理中能起到什么样的作用？

瑞戈非尼自获批晚期CRC三线治疗以来，应用于难治性mCRC患者的疗效又在多项随机和真实世界研究中得到证实。在临床使用中，很多患者在接受160 mg/d剂量治疗的第1周期就会出现手足综合征及疲劳等不良反应，部分mCRC患者临床耐受性较差。

发表于Lancet Oncology的Ⅱ期ReDOS研究，得到了REARRANGE、CORRELATE和RECORA等研究的支持[4-6]，该研究纳入123例mCRC患者，随机分入两个瑞戈非尼剂量组，分别为剂量递增组（起始剂量80 mg/d，每周递增40 mg，直至160 mg/d1-21，q28d），和标准剂量组（160 mg/d，d1-d21，q28d）。结果显示，相比标准剂量，第一周期接受剂量递增方案的患者能接受第三周期治疗的比例更高（43%），患者的中位无进展生存期（PFS）2.8个月，相比标准剂量组延长0.8个月；中位生存期（OS）是9.8个月，相比标准剂量延长了3.8个月。通过剂量递增的方式给药，患者的生存获益明显增大。同时在安全性方面，剂量递增组的不良反应发生更少，综上可看出剂量递增方案OS更长，安全性更高。

考虑到患者的耐受程度，临床上较为稳妥的办法是采用120 mg/d起始剂量。在CORRELATE真实世界研究中也纳入了128例中国患者，起始剂量以120 mg/d为主（43%），其亚组分析显示，该组患者的中位PFS 2.1个月，中位OS达11.6个月[7]。相信随着瑞戈非尼在临床中的广泛应用，以及临床医生对瑞戈非尼的逐步掌握，在临床实践中可以根据患者的症状灵活调整用药剂量。目前的研究结果支持瑞戈非尼起始剂量120 mg/d方案可能是适合中国mCRC患者的起始剂量，具有较好的生存获益/风险比。

此外，根据相关研究数据表明，预防性使用激素类软膏可以减少瑞戈非尼手足皮肤反应。在手足皮肤反应的处理上，我国传统的中医中药也能发挥积极的作用，一项临床研究采用了中药复方外洗制剂治疗手足皮肤反应，有效率较高，可有效避免靶向药物治疗中因皮肤毒性反应所致的减量、停药及中断，明显改善TKI相关手足皮肤反应导致的疼痛[8]。

本文由陈漪教授审校

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