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上期话题回顾
总论：认识心衰治疗的主流药物
心衰药物治疗，主要靠这七种“武器”
利尿剂
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
[以上三者为肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂]
β受体阻滞剂
螺内酯
伊伐布雷定
【文末可阅读往期内容】
黄峻教授
南京医科大学第一附属医院
（江苏省人民医院）
本篇话题：ARNI，什么人群最适合用？怎么用？还有这些用药细节别忽视！
【文末可查看既往内容】
今天也别忘了打卡哦
从Ⅲ期临床试验启动至今仅约10年，血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在心衰治疗中已有举足轻重的地位。
这篇文章将深入分析哪些人群推荐用ARNI？怎么用？以及其应用前景，干货满满！
ARNI，什么时候能用？
立足本土：我国指南怎么推荐？
《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》建议的适应证包含以下要点。
慢性稳定的HFrEF患者；
NYHAⅡ~Ⅲ级、仍有症状；
能够耐受ACEI/ARB；符合以上情况，推荐以ARNI替代ACEI/ARB（I类，B级）；
未使用ACEI或ARB的有症状HFrEF患者，如血压能耐受，也有效，但缺乏循证医学证据，应用需要审慎。
随着PIONEER及TRANSITION等研究的公布，该药被推荐用于更广泛的患者，也有了新的评价和认识。
该药本质上属于新型RAS阻滞剂，故凡是ACEI/ARB适用的场合，均适用；
与ACEI/ARB相比，治疗效果更佳，故可优先或起始选择应用，但血流动力学状态（主要是血压）必须稳定；
适用于慢性稳定的HFrEF患者，也可用于未稳定性的心衰（如心衰出院前和易损期）患者，但这种“扩大应用”并未写进指南和药品说明书，属部分专家的意见。
前沿：国外指南的借鉴和思考
2021年初，ACC专家共识建议HFrEF患者在应用RAS阻滞剂时，ARNI应列为优选。
不过，2021年欧洲指南在推荐HFrEF治疗整体方案时，RAS阻滞剂的排序是ACEI/ARNI，并未突出ARNI。
现代心衰治疗中
ARNI的地位和前景
基本方案不会改变，新药将发挥重要作用
若干基本原则必须考虑。经过数十年锤炼的基本方案和理念仍是可靠和适用的；新的药物应置于适当的位置，并需要长期观察；心衰药物的安全性和可及性有时比疗效更重要。
国外的指南或共识无疑均适用其所在国家，但并不存在全球普适性；可以借鉴，而不必奉为宝典，全盘照收；中国的指南或共识要接地气，符合国情，适合中国心衰人群。
如果认同这些原则，未来心衰治疗的方向就很清晰。
基本策略和方案仍将坚持，近几年出现并进行了一系列成功临床研究的新药如ARNI和SGLT2抑制剂将成为基本方案的成员。
前者在“金三角”的RAS阻滞剂中居于前列；后者将是“金三角”的新“战友”。
HFrEF的治疗
ARNI不可或缺
慢性稳定性HFrEF、心功能Ⅱ级和Ⅲ级的患者无疑为主要目标人群，疗效优于ACEI或ARB，在RAS阻滞剂中列为首选。
不稳定性心衰包括出院前后患者的起始应用，或未用过ACEI或ARB患者的初始应用，以及已用小剂量ACEI或ARB患者的替代，可审慎应用；
ARNI的利尿作用有助于消除液体潴留，伴容量超负荷、无低血压的心衰患者可早期应用。
心功能Ⅳ级即晚期心衰患者（LIFE试验）；
AMI后伴有心功能降低或障碍，或伴初发肺瘀血[基利普（Killip）Ⅱ级]患者，以预防心衰、延缓进展和改善预后（PARADISE-AMI试验）。
SGLT2抑制剂恩格列净将是此类患者的首选药（EMPEROR-Preserved试验）。
ARNI仍是主要治疗药物之一，与缬沙坦比较，虽未使主要复合终点（因心衰住院和心血管死亡）及全因死亡率显著降低，但心衰住院发生率有一个小小临界性的显著降低（PARAGON试验）。事后分析（亚组扩展性分析）提示，该药可能使LVEF低于中位数（≤57%）和女性患者获益。
ARNI不可能
完全替代ACEI/ARB
禁忌证是一个原因。阻断RAS药物起始应用必须确认不存在3个禁忌。
①血钾＞5 mmol/L；
②血肌酐水平＞2.5 mg/dl；
③收缩压（SBP）＜95 mmHg和（或）伴有症状性低血压。
这些禁忌证如同一堵墙，不容逾越。
在启动和使用ARNI时须密切观察。对肾功能影响，ARNI和ACEI/ARB相仿，而ARNI占优，因已证实具有更佳保护和改善肾功能的有益作用。
对血钾的影响，ARNI的利尿排钠作用是把“双刃剑”，扰动电解质平衡的作用会更大。
低血压是最主要的障碍，ARNI优良的降压作用也是“双刃剑”。
PARADIGM-HF试验中排除了低血压患者（SBP筛选时＜100mmHg，随机时＜95 mmHg），而症状性低血压发生率仍显著高于依那普利。低血压是中重度心衰患者不良预后的独立预测因素。
SBP降至＜95 mmHg
应怎么办？
目前不清楚，应用过程中如SBP降至＜95 mmHg，应怎么办？
减量、停药或换用ACEI/ARB？通常做法是减量和退回前一个剂量。
然而，心衰不同于高血压，减量后心衰患者的血压未必会回升，至少在一段时间里如此，伴随发生的肾功能损害和血流动力学不稳定，后果却是严重的。这种状况已在实践中观察到，不能不警惕。
因此，在SBP＜95mmHg时ARNI不能用（根据《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》），许多专家还建议启用时应＞100mmHg。
用药细节①
沙库巴曲缬沙坦不能与ACEI合用
沙库巴曲缬沙坦是我们比较熟悉的一类ARNI，其在临床中的适应证与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素受体阻滞剂（ARB）一致，凡是可以使用ACEI或ARB的情况都可以使用沙库巴曲缬沙坦。
2018年心衰指南提到，试验证实沙库巴曲缬沙坦治疗心衰的效果优于ACEI，在患者血流动力学稳定的基础上，既可以先用ACEI或ARB，也可以直接使用沙库巴曲缬沙坦治疗。
但是在临床实践中，应该注意一个问题，沙库巴曲缬沙坦不能与ACEI同时使用。
沙库巴曲缬沙坦不能与ACEI同时使用。
因为ACEI在阻断血管紧张素Ⅰ生成血管紧张素Ⅱ的同时也阻断缓激肽的降解，此时体内缓激肽水平是升高的，而沙库巴曲缬沙坦中的沙库巴曲在阻断利钠肽降解的同时也可以阻断缓激肽降解，二者合用可能使体内缓激肽水平明显增高，造成血管性水肿，后者在严重时可造成喉头水肿及咽喉部阻塞，导致患者死亡。
因此，在原应用ACEI的基础上，要想换用沙库巴曲缬沙坦，应至少停药36小时，一般建议停药2天后方可使用沙库巴曲缬沙坦替换治疗，使用剂量与ACEI或ARB相当。
用药细节②
注意血压
沙库巴曲阻断了利钠肽的降解，使其水平升高，利钠肽的利尿功能使患者临床症状能够得到明显改善，并且缬沙坦能改善患者预后。
但缬沙坦是降压药，利钠肽也具有血管扩张作用，二者都能降低血压。
因此，使用沙库巴曲缬沙坦时特别要注意血压的问题。一般建议收缩压在100 mmHg以上时开始使用，收缩压低于100 mmHg则不建议使用沙库巴曲缬沙坦。
此外，使用沙库巴曲缬沙坦后，若收缩压低于95 mmHg，应减小剂量或者停止使用，心衰患者血压过低（收缩压低于90 mmHg或95 mmHg）对患者预后不利。
总结一下
1、沙库巴曲缬沙坦本质上是一种新型RAS阻滞剂；
2、凡是ACEI/ARB适用的场合，均适用；
3、与ACEI/ARB 相比，治疗效果更佳，故可优先选择
4、起始应用时血流动力学状态（主要是血压）必须稳定。
1、适用于慢性稳定的HFrEF患者；
2、可用于未使用过ACEI/ARB患者，即起始使用；
3、可用于未稳定性的心衰(如心衰出院前和易损期)患者。
明天我们将继续介绍心衰药物治疗领域的另一个新兴“明星药”——SGLT2抑制剂。
✔SGLT2抑制剂有何优势，可以成为“跨界明星”
✔SGLT2抑制剂就没有不良反应和需要注意的问题吗？
✔关于SGLT2抑制剂未来应用的5点思考，哪些人能用？哪些人应该用？
……
敬请期待明日精彩内容。
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