真实世界研究（Real-world study，RWS）是一种在现实环境中进行的研究，依赖于收集RWD来获取真实世界证据（Real-world evidence，RWE）。RWS提供了与日常医疗实践相关的证据，在解决临床问题研究中尤为重要。然而，在进行真实世界研究时，研究者需面对和解决多种偏倚问题，以确保研究结果的准确性和可靠性。而真实世界研究中常见的偏倚可分为选择偏倚、信息偏倚以及混杂偏倚三类。

图1  真实世界研究中常见的偏倚类型

选择偏倚主要发生在研究对象选择阶段，由于选取样本方式不当，导致样本不能代表目标人群，从而影响研究结果的普遍性。采用随机抽样、设定明确的纳入和排除标准，并尽量减少失访率可在一定程度上控制选择偏倚。

信息偏倚源于数据收集过程中的系统误差，研究实施过程中，由于测量或资料收集方面存在缺陷，最终得到的信息与真实情况有差异。在研究设计之初，需要对暴露和结局变量设定严谨、客观的定义，力求指标定量化。此外，通过严谨设计调查问卷的问题、尽量采用“盲法”收集资料、资料类型尽量选取客观指标、采用调查技巧等方法减少或者避免信息偏倚的产生。

混杂偏倚是由于预后因素在不同组间的分布不均衡导致的，这可能会扭曲暴露与疾病或结局之间的真实关联性。随机化是控制混杂偏倚的有效方法，但在实际中可能需要结合分层随机和统计调整方法，如倾向性评分等进一步减少混杂偏倚。

除上述三种主要偏倚外，真实世界研究中还存在其他类型偏倚，在进行真实世界研究时，始终应遵循以下基本原则以避免或减少偏倚带来的影响。首先，确保样本能够代表目标人群，以提高研究结果的外推性。其次，准确测量暴露与结局，以确保数据收集准确性，减少信息偏倚，可以选择随机化、分层分析、倾向性评分等合适的统计方法对混杂偏倚进行控制。此外，采用定量偏倚分析系列方法了解未测量混杂偏倚和其他偏倚(包括选择偏差和时间偏差)可能对结果所产生的潜在影响。

在肿瘤临床研究中，无论是新药还是新的干预措施，最终目的是让患者获得更长、更优的生存获益。通常以总生存率(OS)、无疾病生存率(DFS)或无进展生存率(PFS)等时间-事件数据为主要终点。

 图2  肿瘤临床试验研究终点

在真实临床研究中，受限于各种原因（研究对象更换联系方式、拒绝治疗、退出研究、研究结束等）并非所有受试者都能随访到研究终点发生，导致无法明确研究对象是否发生预期结局事件以及发生的具体时间。或者直至研究随访结束，预期结局事件仍然没有发生。因此，这部分未能观察到结局事件发生的受试者数据，也被称为删失或截尾。

图3  删失和截断

生存删失数据可以进一步被分为三种类型，包括右删失、左删失和区间删失。右删失指在随访过程中，研究对象的起始观察时间点已知，但结局事件发生的具体时间点未知，即真实生存时间大于观察记录时间。左删失为起点无法确定。区间删失是在多次的随访观察过程中，已知在两次随访区间发生结局事件，但具体时间点未知。一般在肿瘤临床研究中，以OS、PFS、DFS、EFS等为研究终点常视为为右删失数据。而右删失根据确定研究开始、结束的方式不同，又可分为I型、Ⅱ型及Ⅲ型删失。

图4 右删失分类

这类事件终点常用生存分析方法进行分析。生存分析（survival analysis）是将终点事件的出现与否及出现终点事件所经历的时间结合起来的一种统计分析方法，已形成一套较为完善的理论体系，包括生存过程的描述，生存过程的比较及影响生存时间因素的分析。当前，生存分析已广泛运用于恶性肿瘤、慢性疾病或其他情况的随访研究中事件分析。肿瘤临床试验中最为常用的分析策略包括Kaplan-Meier曲线描述生存状态，Log-rank检验比较生存过程，Cox比例风险模型进行效应量（相对危险度）的估计。

Kaplan-Meier法是一种描述性分析方法，通过每个个体的生存时间和是否发生事件（如死亡、复发或失败等）来构建生存函数和生存曲线，用于估计个体在特定时间点上的生存概率，适用于研究事件发生时间或生存时间的数据。生存函数S(t)表示在给定时间t之前个体存活的概率，而生存曲线则是以生存时间为横轴，生存率为纵轴，将各个时间点对应的生存率连接在一起的曲线图。KM曲线法可以直观地描述单组或多组的生存率。但仅描述数据是不够的，还需要进行组间的统计比较。

Log-rank检验是一种常用的生存分析方法，通过比较观察到的事件发生数与预期的事件发生数之间的差异，来评估两个或多个生存曲线间差异是否显著。在Log-rank检验中，首先假设各组生存曲线不存在差异（同质），然后计算出每个时间点上的观察值和期望值的差异，再基于上述差异进行卡方检验。若计算得到的统计量的P值小于预先定义的显著性水平（通常为0.05），则认为存在组别间的生存差异。

图5  Log-rank检验

Log-rank检验基于生存曲线比较，结果易于理解和解释，适合用于呈现比较组别间生存差异的结果、评估预后因素的影响等，对大样本和小样本都具有较好的统计性能。且不依赖于对数据分布的假设，因此适用于各种类型的生存数据。但Log-rank检验也有一些局限性。首先，它对数据的要求较高，需要满足生存数据的基本假设，如独立性、右侧截尾等。其次，只考虑事件是否发生，而忽略了生存时间的连续性，可能导致信息损失。此外，当数据存在时间依赖性或重复事件时，Log-rank检验可能不适用，需要使用其他统计方法进行分析。最后，Log-rank检验只能比较两个或多个组别之间的生存差异，无法考虑其他因素的影响。