用于根除Hp的常用抗生素的抗菌机制包括：

1. 核酸合成相关基因的突变

一些抗生素能阻断细菌DNA的复制和转录，抑制细菌的分裂和繁殖。在耐药的情况下，幽门螺杆菌的靶基因突变可能使其逃避抗生素的杀菌作用。

DNA回旋酶由gyrA和gyrB基因编码，属于细菌裂解酶的一类，是维持DNA螺旋结构必需的酶，在DNA复制、重组和转录中起着重要作用。有些药物能抑制细菌的DNA回旋酶，导致细菌DNA的不可逆损伤。

gyrA和gyrB基因突变可以阻止抗生素和酶的结合，这是幽门螺杆菌产生喹诺酮类耐药的主要原因。导致喹诺酮类药物耐药的主要因素是在喹诺酮类药物耐药决定区的gyrA基因突变。类似地，gyrB基因突变可能在喹诺酮类耐药中起作用，但其常与gyrA基因突变同时存在。

DNA依赖性RNA聚合酶是一种由多个蛋白亚基组成的复合酶，负责将DNA转录成RNA。rpo基因编码的B亚单位在幽门螺杆菌耐药中起重要作用。rpoB基因突变可抑制一系列抗生素和酶的活性，是幽门螺杆菌对利福平耐药的主要原因。

氧化还原系统在微生物的生长发育中起着重要的作用。氧化还原系统通过电子转移完成一系列反应，维持病原体的生长和存活。一些抗生素可以从氧化还原系统中获得电子，从而被还原成具有抗菌活性的物质来消灭病原体。

在幽门螺杆菌中，氧化还原酶编码基因包括rdxA、frxA和fdxB。这些氧化还原酶编码基因的移码、插入和缺失突变可导致酶活性丧失，这是幽门螺杆菌对甲硝唑产生耐药的主要机制。

2. 蛋白质翻译相关基因的突变

核糖体RNA（rRNA）作为mRNA的支架，促进肽链的合成。原核生物的rRNA包括5S、16S和23S，23SrRNA是核糖体50S大亚基的一部分，其V区具有肽酰基转移酶活性。一些抗生素与23S rRNA的V区结合，抑制细菌蛋白质合成。

已经证实，23SrRNA基因的V区内的点突变可降低大环内酯类药物（如克拉霉素）与23S rRNA亚基的结合能力。90%以上的克拉霉素耐药菌株与23SrRNA V区的三个点突变有关。它们包括在2143位腺嘌呤替换为鸟嘌呤（A2143G），在2142位腺嘌呤替换为鸟嘌呤或胞嘧啶（A2142G或A2142C）。

16S rRNA是原核生物30S核糖体小亚基的一部分，具有与23S rRNA相似的功能。16SrRNA编码基因的突变可降低抗生素对核糖体的亲和力，是幽门螺杆菌对四环素等抗生素耐药的主要原因。

3. 细胞壁合成相关基因的突变

青霉素结合蛋白（PBPs）是一类具有糖基转移酶和酰基转移酶活性的蛋白质，参与细菌细胞壁主要成分肽聚糖的合成。一般来说，抗生素和PBPs的共价结合阻止了肽聚糖的合成并抑制细胞壁的形成。

事实上，幽门螺杆菌中有9种PBPs，其中包括3种大分子PBPs和6种小分子PBPs。在编码这些PBPs的基因中，pbp1A基因突变是幽门螺杆菌对阿莫西林耐药的常见机制。PBPs包含三个结构域，即SXXK、SXN和KTG（其中X是可变氨基酸残基）。阿莫西林的耐药性主要与第二个（SXN402-404）或第三个（KTG555-557）保守PBP基序中的或与其相邻区域的多种突变有关，进而引起对PBP1的亲和力降低。

近期的研究表明，幽门螺杆菌外膜蛋白在耐药中起着重要作用。在耐药的情况下，高表达的外膜蛋白可形成一个天然屏障，以减少细菌内抗生素的积累。

HobB和HopE是外膜蛋白家族的成员，由这些基因编码的“孔蛋白”的狭窄孔通道调节小分子溶质的通过。hobB和hopE基因突变导致细菌内阿莫西林浓度降低，与阿莫西林耐药有关。

2. 生物膜形成

Costerton等人将生物膜定义为“相互黏附和/或黏附在物体表面的基质中的菌群”。

生物膜最显著的特征是丰富的胞外聚合物，由多糖、蛋白质、核酸、脂类和一些保护性基质组成。在生理上，在生物膜中生长的细菌与浮游状态的细菌不同。

生物膜可以形成一个特殊的通道，将营养物质传递到生物膜深处的细菌，并将代谢废物从菌体中排出，从而增强细菌对外界环境压力的抵抗力。形成生物膜的病原体表现出10-1000倍的抗生素耐药性，生物膜形成是反复难治性幽门螺杆菌感染的主要促成因素。

Yonezawa等人发现，生物膜的形成将幽门螺杆菌对克拉霉素的耐药性提高了4-16倍。此外，幽门螺杆菌生物膜与耐药结节细胞分化（RND）外排泵家族共同参与了克拉霉素的耐药。

3. 外排泵

外排泵由一系列转运体组成，也被称为多药转运体，在细菌外排有毒物质方面发挥作用。有五种类型的外排泵家族：ABC（ATP结合盒）、MFS（主要催化剂超家族）、RND（耐药结节细胞分化）、SMR（小多药耐药）和MATE（多药及毒素化合物外排）家族。其中，RND家族中的AcrAB-TolC外排泵是最重要的多药耐药外排系统。

幽门螺杆菌外排泵主要介导对阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素和四环素的耐药性。

药物外排泵不仅介导内源性和获得性多药耐药，而且还参与其他功能，包括细菌应激反应和致病力。此外，外排泵与其他耐药机制（如与外膜渗透屏障）协同作用，导致耐药性增加。

已知幽门螺杆菌能分泌酶，如β-内酰胺酶和毒力因子，如细胞毒素相关基因A（CagA）、空泡细胞毒素A（VacA）和十二指肠溃疡促发基因（DupA）。这些因素可以通过增加药物浓度、促进炎症因子的释放和引起耐药相关基因的突变来灭活抗生素。

1. β-内酰胺酶的产生

β-内酰胺酶是最常见的细菌修饰酶（或灭活酶）之一，它能特异性地打开抗生素分子结构中的β-内酰胺环，导致其抗菌活性完全丧失。

2. 毒力因子的分泌

DupA是由位于幽门螺杆菌基因组可变区的dupA1（功能性）和dupA2（非功能性）基因编码的毒力因子。dupA1基因型与A2147G克拉霉素耐药突变有显著相关性。Shiota等人认为dupA1阳性菌株可诱导胃泌素和胃酸分泌水平升高，这可能是根除失败的主要原因。

另一种与药物相关的毒力因子OipA（又称HP0638）是一种能够诱导胃黏膜分泌IL-8的外膜蛋白。一项研究报告说，在接受短期四联疗法的患者中，oipA“关闭”状态显示出比oipA“打开”状态更高的根除率。但是，目前各研究间的结果存在矛盾，因此，oipA与Hp根除治疗的关系有待进一步研究。

大量研究表明，H.pylori可在不利条件下发生形态变异，并能从螺旋形转变为可存活但不可培养的状态，即球形。研究表明，这种病原体的球形仍然能够感染小鼠和猪，但对抗生素治疗不敏感。在根除幽门螺杆菌的过程中，在胃黏膜中可以看到大量的球状物，在停止抗生素治疗2-4周或更长时间后，这些球状物能够恢复生长。这是根除失败的一个重要原因。

2. 诱导自噬

幽门螺杆菌是一种细胞外病原体，但越来越多的研究发现，它可以在胃上皮细胞或巨噬细胞中存活和繁殖，而在这些细胞或巨噬细胞中，抗生素不能有效地清除它。因此，对幽门螺杆菌的这种细胞内避难所的使用，尽管是短暂的，可能是该生物体避免被细胞外作用的抗生素杀死的一个重要策略。

在急性感染过程中，幽门螺杆菌可以通过自噬被清除；在慢性感染过程中，幽门螺杆菌可以在自噬体中继续生存和复制，从而促进幽门螺杆菌的持续感染。

参考文献：

Yuehua Gong & Yuan Yuan (2018): Resistance mechanisms of Helicobacter pylori and its dual target precise therapy, Critical Reviews in Microbiology.