不过最近，瑞典卡罗林斯卡医学院的Rajnish Kumar和Taher Darreh-Shori等通过计算机模拟和酶动力学研究发现，奥美拉唑等市面上常见的6种PPi，在正常的血药浓度下都能强烈抑制乙酰胆碱的合成，可能会增加痴呆的风险。这一研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。

此前也有流行病学研究发现，长期服用PPi与痴呆风险增加44%有关[2]。

^{（来自pixabay.com）}

乙酰胆碱可以说是最常见的一种神经递质。在中枢，胆碱能系统主要包含基底前脑的四个神经核，支配海马复合体、嗅球、大脑皮层和杏仁核等大脑区域[3]。在外周，胆碱能的副交感神经系统遍及全身，广泛控制各种器官、肌肉和腺体的自主功能[4]。

在多种神经退行性疾病，包括AD、帕金森、唐氏综合征中，都有胆碱能神经网络退化的现象[5]，流行病学研究也显示，抗胆碱药物的长期使用与痴呆风险增加有关[6]。而且，早在临床症状出现之前很久，胆碱能神经的退化就已经开始了[7]。胆碱能神经的退化很可能是造成神经退行性疾病的原因之一！

质子泵抑制剂，也就是各种拉唑，广泛用于胃食管反流、胃溃疡等疾病的治疗，也被发现与痴呆风险增加有关。它会不会还能影响胆碱能系统？

^{PPi在体内的药理过程（来自wikipedia.org）}

计算机模拟分析中，研究人员发现，市面上常用的各种PPi，包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑和艾普拉唑，都是人类胆碱乙酰转移酶（ChAT）的配体。这个胆碱乙酰转移酶，将乙酰CoA中的乙酰基转移给胆碱，是乙酰胆碱合成中的关键酶。

进一步的体外酶动力学研究显示，100μM的这六种拉唑，都能几乎完全抑制ChAT的活性。在胆碱浓度150μM、乙酰CoA浓度10μM的条件下，奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对ChAT的半抑制浓度（IC50）分别为0.1μM、1.5μM和5.3μM，奥美拉唑的抑制常数（Ki）大约在70~140nM左右。

作为对比，目前已知最强的ChAT抑制剂之一——α-NETA，在相同条件下的IC50大约为90nM，与奥美拉唑相似。

奥美拉唑对ChAT的抑制作用几乎达到了已知化合物中最强的水平！

^{奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与ChAT结合}

此前的研究显示，人体血液中PPi的峰值浓度一般在1~20μM之间[8]。奥美拉唑在单次口服20mg标准剂量后，血浆浓度范围在0.23~23.2μM之间，足以对ChAT产生明显的抑制。

对于血脑屏障，计算机分析显示，几种PPi都有可能通过血脑屏障。大鼠实验也证实，奥美拉唑在脑中的浓度大约为血液中的10~15%，足以在部分人群中抑制大脑里的ChAT。

根据这些结果，论文通讯作者Darreh-Shori建议不要过度使用PPi：“医生应该对老年患者和已经患有痴呆症的患者特别注意，还有患有肌无力疾病的患者，因为乙酰胆碱是必不可少的运动神经递质。这些情况下，应该在最低剂量、最短时间内使用最弱的药物。”

不过Darreh-Shori也强调：“在真正需要时，短期使用这些药物对老年人也是安全的，因为我们的神经系统可以容忍PPi造成的短期影响。”

^{埃索美拉唑对ChAT的Ki在50nM~70nM之间}

另外，在这些PPi中，奥美拉唑本身还是一种外消旋混合物，含有等量的R-异构体和S-异构体。它的S-异构体，也就是埃索美拉唑，疗效受基因多态性影响小，副作用少，常用于奥美拉唑治疗效果不佳的患者。

研究中发现，埃索美拉唑的IC50在0.05~0.07μM之间，Ki估计在50nM~70nM之间，大约都是奥美拉唑的一半。奥美拉唑对ChAT的抑制作用，可能主要是埃索美拉唑产生的，而R-异构体可能对ChAT的抑制较弱。或许R-构型的奥美拉唑在痴呆这方面会比较安全。