NEC是一类侵袭性极强的异质性肿瘤，属于神经内分泌肿瘤（NEN）家族，可发生于多种器官，肺部是最常见的原发器官^[1]。肺NEC主要分为肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）和小细胞肺癌（SCLC）。其中，SCLC是肺NEC中最常见的类型，占所有原发性肺癌的15%-20%，5年总生存（OS）率不足15%^[2]；而LCNEC-L极为罕见，仅占所有原发性肺癌的2%-3%，平均5年OS率约为35%^[2]；且对于广泛期SCLC和晚期转移性LCNEC-L患者，5年OS率进一步降低至 0-5%^[3,4]，预后亟需改善。

随着精准医学的持续发展，关键分子靶点的发现及相应新药物的开发为肺NEC的诊治管理带来了新希望。刚刚结束的2024 世界肺癌大会（WCLC）公布了肺神经内分泌癌（NEC）领域的诸多进展，以T细胞衔接器、抗体药物偶联物（ADC）为代表的新药不断在肺NEC治疗中传来捷报，为肺NEC领域带来了最前沿的诊疗和研究进展“盛宴”。

➤ DeLLphi-301：Tarlatamab治疗既往经治SCLC的长期随访数据 ^[5]

Tarlatamab是一种能够同时结合DLL3/CD3的T细胞衔接器，DeLLphi-301是一项2期、开放标签研究，探索了Tarlatamab治疗既往经治SCLC的疗效和安全性。本次WCLC公布了DeLLphi-301研究长期随访数据。

研究结果显示，在Tarlatamab 10 mg组（n=100），既往经治SCLC患者中位PFS为4.3个月，中位OS为15.2个月，OS数据在铂敏感和铂耐药人群之间较为相似。长期耐受性良好，16%患者因治疗相关AE（TRAE）中断给药，4%患者因TRAE停药^[4]，长期随访中未显示出新的安全性信号。

图1. Tarlatamab治疗SCLC的OS结果

➤ DeLLphi-301：Tarlatamab治疗既往经治SCLC的长期随访数据 ^[5]

Obrixtamig（BI 764532）是一种新型IgG样T细胞衔接器，通过同时结合T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的DLL3发挥抗肿瘤作用。NCT04429087是Obrixtamig开展的一项正在进行的I期首次人体、开放标签、剂量递增临床试验，用于治疗局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、LCNEC-L或epNEC，本次WCLC大会主要报告了LCNEC-L人群的更新数据。

数据截止至2024年2月21日，共纳入168例患者，其中10例LCNEC-L患者接受≥90μg/kg有效剂量组治疗可评估，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到70%和90%。数据截止时，7例应答患者中有5例（71%）仍在接受治疗，应答持续时间（DoR）数据暂未成熟。

图2.BI 764532治疗LCNEC-L的疗效数据

值得注意的是，案例报告显示，一例59岁女性LCNEC-L患者经Obrixtamig治疗的缓解持续时间（DoR）达到22.1个月，目前治疗仍在进行中。

图3. BI 764532治疗LCNEC-L的个案报告结果

安全性方面，LCNEC-L患者未出现剂量限制性毒性（DLT），不良事件（AE）发生情况与总人群一致；且未达到最大耐受剂量（MTD）。

➤ HPN328-4001：脑转移对靶向DLL3的T细胞衔接器MK-6070治疗SCLC安全性和疗效的影响^[7]

HPN328-4001是一项正在进行中的 1/2 期临床研究，探索了DLL3/CD3 T细胞衔接器 MK-6070治疗既往经治SCLC患者的疗效和安全性。此次大会更新了患者基线脑转移情况对MK-6070安全性和疗效的影响。

结果显示，在≥1.215 mg有效剂量组，MK-6070在有脑转移病史患者（n=28）及无脑转移病史患者（n=24）中均展示出较好的抗肿瘤活性。与无脑转移患者相比，有脑转移患者展现出更高的ORR（36% vs 18%）、颅外（EC）-ORR（50% vs 18%）、DCR（64% vs 50%）。CNS进展事件仅在有脑转移病史患者中观察到。安全性特征在两组患者之间没有明显差异，TRAE发生率接近（93% vs 100%），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率在有脑转移病史患者中略高（11% vs 4%）。

图4. MK-6070治疗SCLC的疗效

➤ Ideate-lung 01：Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）治疗广泛期SCLC（ES-SCLC）^[8]

I-DXd是一种靶向B7-H3的ADC药物，Ideate-lung01是一项2期研究，探索了12 mg/kg vs 8mg/kg剂量I-DXd治疗既往经治ES-SCLC患者的疗效和安全性，此次大会公布了研究中期分析结果。

结果显示，12 mg/kg剂量组展现出优于8mg/kg剂量组的疗效数据，在12 mg/kg剂量组（n=42），ORR为54.8%；中位DOR为7.9个月；中位PFS为5.5个月；中位OS为11.8个月。两个剂量组均在基线伴脑转移患者中展现出较好的颅内缓解率。安全性方面，12 mg/kg剂量组报告的TEAE发生率高于8 mg/kg剂量组，最常见的不良反应包括胃肠道症状及血液毒性，报告的药物相关ILD多为1-2级。

图5.I-DXd治疗ES-SCLC的疗效

➤ARTEMIS-001：HS-20093治疗ES-SCLC的疗效和安全性^[9]

HS-20093是一种靶向B7-H3的ADC药物，ARTEMIS-001 研究是一项多中心、开放标签的I期研究，旨在研究 8.0mg/kg vs 10.0mg/kg的HS-20093（GSK5764227）在晚期实体瘤中的安全性和有效性，本次WCLC大会报告了ES-SCLC队列的数据。

结果显示，8.0 mg/kg （n=31） vs 10mg/kg（n=25）剂量下，患者的ORR分别为 61.3% vs 50.0%；DCR分别为80.6% vs 95.5%；中位DoR分别6.4 vs 8.9个月；中位PFS分别为5.9 vs 7.3个月；中位OS分别为9.8个月 vs 未达到。B7-H3表达情况与ORR之间暂未观察到关联性。安全性结果与既往报告相一致，8.0 mg/kg剂量组展现出更轻微的血液学毒性。

图6. HS-20093治疗SCLC的疗效

➤ TROPiCS-03：Sacituzumab govitecan（SG）二线治疗ES-SCLC^[10]

Sacituzumab govitecan（SG）是一种针对Trop-2靶点的ADC药物，TROPiCS-03（NCT03964727）研究是一项开放标签、多队列、II期试验，旨在验证SG在转移性或局部晚期实体瘤中的疗效。本次WCLC大会报告了ES-SCLC队列纳入更多患者并进行更长时间随访的最新结果。

数据截止至2024年3月8日，中位随访时间为12.3个月。43例ES-SCLC患者接受SG二线治疗的ORR为41.9%；中位DOR为4.7个月（95%CI：3.5-6.7）；中位PFS为4.40个月（95%CI：3.81-6.11）；中位OS为13.60个月（95%CI：6.57-14.78）。铂耐药 vs 铂敏感患者的ORR分别为35.0%和47.8%。100%患者发生了任何级别的TRAE，其中74.4%为≥3级，未发生TRAE导致研究治疗停止。

图7. SG治疗ES-SCLC的疗效

➤ NCT05154604：SHR-A1921治疗晚期SCLC^[11]

SHR-A1921是一种靶向Trop-2的ADC药物，NCT05154604研究是一项首次在人体进行的、包括剂量逐步增加、剂量逐步扩展和有效性逐步扩展的I期临床试验，旨在探索SHR-A1921治疗ES-SCLC的疗效和安全性。

截至2024年2月19日，中位随访5.3个月，17例ES-SCLC患者接受SHR-A1921治疗的ORR为33.3%，DCR为66.7%，中位DoR为4.4个月，中位PFS为3.8个月。同时，SHR-A1921安全性良好，35.3%的患者发生了3-4级TRAE，无患者因TRAE导致治疗中止或死亡。

图8. SHR-A1921治疗ES-SCLC的疗效