图1  叶定伟教授在2022 ASCO年会的现场口头发言

SHR3680是我国自主研发的全新二代雄激素受体（AR）抑制剂，其创新性的分子结构引入了双羟基可提高亲水性，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率。叶定伟教授牵头的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，SHR3680具有良好的耐受性和安全性，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者临床试验的所有剂量均具有良好的抗肿瘤活性。

CHART研究^[2]是一项国际多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床试验，同样由叶定伟教授牵头，与遍布全国的50家医疗中心和22家欧洲医疗中心的研究者共同努力完成。这项研究比较了SHR3680联合雄激素剥夺治疗（ADT）对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的疗效和安全性。

从2018年6月28日起，共纳入654例患者，其中SHR3680组326例，比卡鲁胺组328。两组的中国人群占比均为90%以上（90.5%对90.2%）。截至2022年2月28日，IRC评估的SHR3680组与比卡鲁胺组的中位放射学无进展生存期（rPFS）数据更新，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组患者发生放射学进展或死亡的风险降低54%（NR对23.5个月，HR=0.46，95%Cl 0.36~0.60）。SHR3680组与比卡鲁胺组的中位随访时间分别为30.5个月和27.5个月，24个月总生存（OS）率分别为81.6%与70.3%，SHR3680组患者的OS显著延长，死亡风险降低了42%（NR对NR，HR=0.58，95% Cl 0.44~0.77，P=0.0001）（图2）。

图2  期中分析时两组患者OS对比

此外，在次要终点方面，截至2022年2月28日，相较于比卡鲁胺组，SHR3680组研究者评估的rPFS（HR 0.39，95% CI 0.30~0.50）、至前列腺特异抗原（PSA）进展时间（HR 0.21，95% CI 0.16~0.27）、至下次骨相关事件时间（HR 0.65，95% CI 0.50~0.84）、至下次抗前列腺癌治疗开始时间（HR 0.33，95% CI 0.26~0.41）均获益明显。SHR3680组的客观缓解率为81.0%，高于比卡鲁胺组13.0%（95% CI 3.6~22.4）。随访期间，SHR3680组FACT-P生存质量评分整体高于比卡鲁胺组（图3）。

图3  随访期间FACT-P生存质量评分

在安全性方面，SHR3680组无治疗相关不良事件（TRAE）导致的死亡发生，比卡鲁胺组则有1例。SHR3680组3级及以上的TRAE发生率为20.7%，比卡鲁胺组为14.5%。SHR3680组最常见的TRAE为体重增加和高甘油三酯血症，发生率分别为46.7%和27.9%（图4）。

图4  随访期间发生率≥5%的TRAE统计

CHART研究结果表明，SHR3680联合ADT可显著延长高瘤负荷mHSPC患者的总生存期，并显著降低患者疾病进展或死亡风险。与Ⅰ/ Ⅱ期临床试验结果一致的是，SHR3680导致包括乏力和皮疹在内的严重不良事件（AE）发生率较其他二代AR抑制剂更低，无任何级别的癫痫发生。因此，SHR3680联合ADT将非常有希望成为高瘤负荷mHSPC的标准治疗。此外，研究纳入的大部分为我国人群，患者体力评分、Gleason评分更差，内脏转移、骨转移更多；并且对照药物比卡鲁胺为中国临床广泛用于治疗mHSPC的常用药物。因此，CHART研究成功更具有针对中国患者的临床指导价值，填补了中国自主研发二代AR抑制剂的空白，实现了二代AR抑制剂有效性和安全性的新突破。

叶定伟教授表示我国泌尿肿瘤创新药发展起步晚，在国际舞台的话语权少。SHR3680Ⅲ期临床研究的全球公布首次让泌尿肿瘤创新药在国际舞台发出中国的声音；这也标志着中国泌尿肿瘤治疗迈向新的台阶。 这张漂亮的成绩单背后是中国泌尿肿瘤专家多年的付出和坚持。比如，叶定伟教授已致力于泌尿肿瘤诊治30余年，针对国人泌尿肿瘤发病特点，制定了一系列符合国人的综合治疗规范和策略。 

近年来，叶定伟教授推广了中国第一部《前列腺癌筛查专家共识》，开创前列腺癌筛查“复旦策略”；发展出符合国人骨盆解剖的手术方式“复旦技法”，每年为全国各地的患者主刀手术近千台，领导的团队前列腺癌手术量连续七年蝉联上海市第一。不断探索前列腺癌的全程化精准治疗模式。精准分期：率先开展前列腺特异性膜抗原（PSMA）+18F-脱氧葡萄糖（FDG）双重精准影像。精准分型：领衔中国人群胚系基因组学研究，首次描绘了国人在DNA修复基因遗传突变频谱，并总结出国人前列腺癌基因检测的优选方案。相关成果发表于泌尿外科著名期刊《欧洲泌尿学》（European Urology），肿瘤学重要期刊《国家综合癌症网络杂志》（JNCCN）和《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）。

2021年，叶定伟团队作为首次受邀的亚洲团队，在著名的《自然评论泌尿学》（Nature Reviews Urology）杂志发表重磅综述。 叶定伟教授领导的复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科是中国前列腺癌联盟(Chinese Prostate Cancer Consortium, CPCC)的盟主单位，也是国内最大和实力最强的泌尿肿瘤新药和器械设备研究基地，牵头国际国内多中心临床试验50余项，参与国际国内多中心试验及研究者发起临床试验60余项，牵头的泌尿肿瘤新药研究占国内新药临床的80%。叶定伟教授正在牵头3项国际多中心临床研究，涉及21个国家206个中心。

相信在不久的将来会涌现出更多类似于SHR3680的国内自主创新药物，将为我国广大泌尿肿瘤患者带来更多的希望。

叶定伟 教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员

中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长

CSCO尿路上皮癌专家委员会副主任委员

CSCO肾癌专家委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

中国抗癌协会常务理事

CSCO常务理事

CACA-GU前列腺癌学组组长

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

前上海市抗癌协会理事长

国家自然科学基金委二审专家

亚太前列腺学会（APPS）候任主席

亚太冷冻外科学会副会长等