Q1：您作为KEYNOTE-394研究的PI，认为该研究的成功因素有哪些呢？

郝纯毅教授：KN394研究的成功是在既往试验基础上，着重针对亚洲肝癌患者的特征作出进一步试验设计优化，在所有PI的共同努力下促成了这一成功结果，值得一提的是85%的患者来自中国。最初在帕博利珠单抗II期临床试验KEYNOTE-224研究中^[9]，已表明了对于索拉非尼治疗后进展的HCC患者，帕博利珠单抗是一种有效且可耐受的治疗方式。而III期临床试验KEYNOTE-240 研究^[10]虽然未达到预期终点，但帕博利珠单抗带给患者的生存获益是确切的，数据显示患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较对照组仍有延长。随后，默沙东公司联合国内专家，结合亚洲肝癌特色、遵循疾病异质性，进一步优化试验设计，多次讨论确定了KEYNOTE-394的研究方案^[11]。研究在入组人群以及统计学考量上做了优化。例如，针对亚洲肝癌患者治疗情况，除了纳入既往接受索拉非尼进展或不耐受的患者，还纳入了奥沙利铂为基础化疗后疾病进展或不耐受的患者；分层因素也调整为既往治疗方式、是否大血管侵犯以及HCC病因；而主要研究终点也调整为OS单终点，HR调整至0.7，扩大了入组例数。该研究结果于今年ASCO-GI大会上公布结果，作为全球首个免疫单药治疗HCC取得阳性结果的III期临床试验，KEYNOTE-394在HCC免疫探索之路上留下一道浓墨重彩。

KEYNOTE-394研究纳入453例对索拉非尼或以奥沙利铂为基础的化疗治疗后进展或不耐受的患者，以2:1比例随机分配至帕博利珠单抗+最佳支持治疗（BSC）组或安慰剂+BSC组，OS是研究的主要研究终点，次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）等。最终分析显示，帕博利珠单抗组的中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月，24个月的OS率在帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为34.3%和24.9%。在第二次中期分析阶段，帕博利珠单抗组和安慰剂组中位PFS分别为2.6个月和2.3个月，12个月PFS率分别为15.9%和1.4%，ORR分别为12.7%和1.3%。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗联合BSC用于亚洲晚期HCC患者二线治疗显著改善了患者OS、PFS和ORR，且安全性符合预期，未观察到新的安全信号。KEYNOTE-394为帕博利珠单抗应用于晚期HCC二线治疗提供了更有力的循证依据。

Q2：随着系统抗肿瘤治疗的蓬勃发展，您认为如何更好地将外科医生手中的刀与药物治疗相结合，提升我国肝癌患者的生存预后呢？

郝纯毅教授：HCC恶性程度高，且早期症状隐匿，这使得很多患者确诊时就已进入中晚期，患者预后较差。WHO估算的数据显示，我国HCC的新发病例和死亡病例均占全球一半左右，且5年生存率仅为7%-10%^[12]。手术切除依然是治疗HCC最有效的手段，但仅30%患者有手术切除的机会，以往在治疗手段极为有限的情况下，即便患者接受了全身性治疗，中位OS也仅为1年左右。近年来，随着外科手术方式和技术的不断革新，我国HCC患者生存预后获得大幅改善。尽管如此，HCC患者生存获益仍有很大进步空间，亟须更有效的治疗手段。

在短短3-4年间，靶向和免疫药物正从根本上改变HCC的治疗理念和临床预后。对于手术可切除患者，若真正把靶向和免疫药物有机地融合到全程治疗中，则HCC患者的生存率有望在现有基础上提高10%-20%。

HCC的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方案，包括BCLC、TNM、JSH和APASL等。我国与欧美国家HCC患者在临床分期及治疗策略等方面显著不同，结合我国具体国情及实践积累建立了中国HCC的分期方案（CNLC）。CNLC中系统抗肿瘤治疗适用于IIb期-IIIb期患者，一线治疗：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物；索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼；FOLFOX4。二线治疗：瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗。此外，如帕博利珠单抗在内的更多药物也将不久在国内获批。总的来说，近年来系统抗肿瘤治疗适用的人群在逐渐扩大，方案选择也在逐渐增多。

外科医生作为HCC治疗的主体，一定要做到“内外兼修，软硬兼施”，即学术、经验、观念、技术的有机结合，思维与行动的完美契合，最大程度发挥技术和学术优势。同时，外科医生手中的柳叶刀要与目前众多的药物相结合，给予HCC患者更长生存时间的同时提高患者的生活质量，为达到“十三五”规划中提到的“至2030年，我国癌症的总体5年生存率提高15%”的目标作出积极贡献。

现存背景下，HCC治疗同样适宜采用针对结直肠癌肝转移治疗提出的“整体规划治疗”模式，即：系统评估、整体规划、密切随访、适时调整。根据患者经济、疾病一般情况综合考虑治疗目标，制定最适合患者的治疗方案，密切随访观察治疗的效果和不良反应，并根据现实情况适时调整治疗目标和方案，最小化治疗过程导致的损伤和不良反应，并最大化患者的治疗获益。

同时，中国是肝癌大国，疾病背景和诊疗具有自身的特色，我们的肝癌诊治经验也最丰富。希望肝癌领域的学者通过设计严谨、目标明确的临床研究更多做出我们自己的数据，对世界做出我们的贡献，也最终使中国的HCC患者获益。

原发性肝癌是目前我国第5位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。在我国，70~80%的原发性肝癌患者就诊时已处于中晚期，丧失了手术治疗机会。晚期肝癌患者的预后较差，中位总生存期不到一年。

转化治疗是指不可手术但具有潜在手术性的患者经过介入治疗、全身治疗等手段，控制肿瘤进展甚至降低临床分期，改善肝功能，从而可行手术。也指不符合肝移植标准患者经治疗获得移植机会。随着肝癌治疗药物的发展，尤其是分子靶向药物和免疫治疗药物等的进展，肝癌治疗的有效率得到显著提高，部分中晚期肝癌患者因此实现了降期转化，获得了手术切除的机会。我发表的文章中曾指出，我国肝癌患者中大约有10%~15%可实现转化治疗。得益于近些年全身治疗以及联合治疗的进展，目前这一比例估计在20%~25%左右。

未来，我们期盼这一数字能够进一步提升至50%以上，使得一半以上晚期肝癌患者经转化治疗后获得手术切除，提升肝癌患者的总生存期。

近几年，肝癌转化治疗在局部治疗、全身治疗以及联合治疗等方面均有诸多进展。

在局部治疗领域，介入治疗、立体定向放射治疗、伽马刀、托姆刀、射波刀、质子重离子等技术均可以使肿瘤明显缩小，达到降期转化。经动脉持续性灌注化疗作为近两年兴起的一种新型手段，在缩瘤方面也具有非常好的效果。

在全身治疗领域，包括常见的分子靶向治疗药物仑伐替尼、免疫检查点抑制剂等等新药物不断涌现，不仅延长了晚期肝癌患者的总生存时间，也使得一部分不可手术切除的患者转化为可手术切除。REFLECT研究证实，仑伐替尼对于亚洲肝癌患者，尤其我国HBV相关性肝癌患者获益显著，客观缓解率（ORR）达到18.8%（RECIST V1.1）。在联合治疗方面，靶向+免疫、靶向+TACE、放疗+TACE以及靶向+免疫+放疗+TACE等等组合都有诸多进展。KEYNOTE-524研究中，靶向药物仑伐替尼+免疫药物帕博利珠单抗一线治疗不可切除晚期肝癌的ORR达到非常高的36%（RECIST V1.1），意味着有更多中晚期患者有望达到可手术切除状态。

复旦大学附属中山医院近几年在肝癌转化治疗领域也有探索，牵头开展的“仑伐替尼联合PD-1单抗一线/二线治疗不可切除/晚期HCC的真实世界研究”共纳入77例患者，ORR分别达到41.9%和25.0%（RECIST V1.1）。其中6例患者因肿瘤缩小而实现R0切除，显示出靶向联合免疫治疗方案的潜力；另一项关于晚期肝癌转化治疗的研究共纳入60例患者，经仑伐替尼联合PD-1单抗治疗后，11例患者转化为可切除，其中9例已完成手术。这一结果提示转化治疗模式确实可以使一些晚期肝癌患者获得根治的机会。（本文由郝纯毅教授审校）