肺癌是全球致死率第一的癌症，其85%的病理类型为非小细胞肺癌(NSCLC)。而在NSCLC的治疗中，针对特定肿瘤驱动基因的靶向药物发挥着极其重要的作用。目前，常见的驱动基因如EGFR突变、ALK重排等研究已趋近成熟，临床正在逐步探索针对相对罕见基因的治疗模式。其中，MET基因异常已被发现存在于包括NSCLC在内的多种实体瘤中，并可能造成NSCLC靶向治疗耐药。近年来，针对MET基因异常的靶向药物研发获得了突破性进展，如针对MET 14外显子跳跃突变的伯瑞替尼已取得了良好的疗效数据。

本报特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授，围绕局部晚期NSCLC患者精准靶向治疗和MET基因异常治疗领域的学术前沿展开精彩访谈，并邀请西安交通大学第一附属医院田涛教授与读者分享精彩病例。

姚煜 教授

主任医师、博士研究生导师

肿瘤内科主任、主任医师、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中华肿瘤康复支持治疗学组副组长

国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员

国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委

中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委

CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委

    CSCO肺癌专业委员会常委

吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委

陕西省抗癌协会常务理事

陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

西安市医学会肿瘤学分会主任委员

陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委

西安市抗癌学会秘书长

JCO中文编委 

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姚煜教授：局部晚期NSCLC是指已伴有纵隔淋巴结（N2）和锁骨上淋巴结（N3）转移、侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4）且用现有的检查方法（比如PET-CT）未发现远处转移的NSCLC。

近些年，随着PACIFIC研究等免疫治疗相关研究取得突破性进展，III期NSCLC治疗已经成为临床热点探索方向。首先，不论是针对可切除患者还是潜在可切除患者，相关新辅助治疗研究均已开展，已有探索性研究提示免疫联合化疗进行新辅助治疗可使潜在可切患者转化为可切除患者。

其次，对于不可切除患者，可在同步放化疗后应用PACIFIC模式进行巩固治疗，其长期随访数据显示，在维持治疗后5年总生存（OS）率和5年无进展生存（PFS）率均令人满意，基于PACIFIC模式拓展的免疫联合维持治疗即COAST模式也在积极探索中。此外，GEMSTONE-301研究和PACIFIC-6研究均提示，在序贯放化疗后应用免疫巩固治疗同样也可取得不俗疗效。

而针对III期不可切除NSCLC驱动基因阳性的患者，如EGFR突变患者，目前临床研究证据支持靶向联合放化疗可为这部分患者带来更多生存获益。针对相对少见的ALK阳性患者，也有很多探索性研究在开展并取得了可观的疗效数据。此外，真实世界研究数据也提示，对于驱动基因阳性患者，靶向治疗是相较PACIFIC模式的优选方案。

总而言之，对于局部晚期NSCLC人群，要以循证医学为背景，结合患者的治疗需求、个体的病情，来选择最佳的治疗手段及药物，为患者带来最大的治疗获益。

姚煜教授：目前，靶向药物EGFR-TKI耐药已成为临床亟待解决的重点问题。现有研究提示，不同代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药模式可能有所不同。当然，针对EGFR-TKI耐药的靶向治疗策略也在积极探索，如amivantamab+lazertinib等针对MET扩增耐药的MET抑制剂联合EGFR-TKI方案的多项研究正在进行中；而针对其他EGFR非依赖性耐药机制的治疗药物也取得一定进展，如在HER2扩增领域可考虑联合DS-8201，在BRAF突变领域达拉非尼联合曲美替尼等双靶向治疗方案；以及细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6)抑制剂比如帕博西利联合三代TKI的探索。另外，有研究尝试对TKI治疗后病情稳定(SD)或部分缓解(PR)的患者进行早期干预，例如采取精准放疗等局部处理方式可能对延缓耐药有所帮助。所以，针对EGFR-TKI的耐药问题，目前的科学研究不仅关注耐药后的处理，在早期预防耐药方面也进行着更多尝试。基于此背景，未来可以从以下几个方面进行探索：

第一，联合应用TKI药物克服耐药问题。比如针对MET扩增导致耐药人群，联合MET抑制剂在临床研究和真实世界研究中均有较好表现，而奥希替尼联合MET抑制剂也显现出一定治疗潜力。

第二，通过早期应用MET抑制剂预防TKI耐药。如在早期观察到患者存在MET蛋白高表达时，奥希替尼联合MET抑制剂是否能够预防MET扩增导致的耐药，可以做进一步的探索。

第三，除了NSCLC，其他存在MET异常的瘤种也可考虑采用伯瑞替尼等MET抑制剂治疗。既往临床实践中观察到一例胃癌患者出现MET扩增后，在使用MET抑制剂治疗过程中已获得较高的生存质量，而目前一些探索性研究（比如伯瑞替尼的个案研究）也提示MET抑制剂可为患者带来长生存获益。

第四，靶向结合免疫治疗克服耐药。临床研究发现，无论是原发或继发的MET基因异常患者，往往伴随着PD-1、PD-L1通路的异常表达。动物实验观察到MET抑制剂和免疫治疗存在协同作用，而在临床试验中两者联合也显现出一定潜力，其联合治疗的长期获益未来值得进一步探索。

总而言之，针对临床中靶向药物EGFR-TKI的耐药问题，可以充分展开更多方向的探索，做出更多创新性的改变。期待强效的MET-TKI能以生物学证据为基础，在广泛实体肿瘤患者中展开充分探索，并从临床研究迈向成熟的应用，从而有效面对应答不足、生存获益不足等严峻挑战，最终满足疾病治疗的紧迫需求。

姚煜教授：近年来MET基因备受学界关注，目前已发现MET基因异常包括MET基因扩增、融合、14外显子跳跃突变和蛋白过表达，其中最明确的一种异常为MET 14外显子跳跃突变。

目前，伯瑞替尼治疗MET 14外显子跳跃突变患者的研究已经取得了较好的研究数据。一项伯瑞替尼的关键注册临床显示，经过治疗后患者客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率(DCR)高达96.2%，中位无进展生存期（mPFS）为12个月，中位缓解持续时间（mDOR）为16.7个月，疗效数据优于同类MET抑制剂。其中，初治患者和经治患者的ORR分别可达到77.1%和70.6%。亚组分析显示，伯瑞替尼对颅内转移患者也有非常好的疗效，颅内ORR达到62.5%，可测量中枢神经转移（CNS）颅内ORR达到100%。此外，伯瑞替尼是目前唯一具有脑胶质瘤临床研究数据的MET抑制剂，一项纳入脑胶质瘤ZM融合患者的I期临床研究显示患者中位总生存期（mOS）为11.7个月，ORR为33%，该研究发表于国际顶级期刊CELL杂志，代表着伯瑞替尼对于脑转移患者的优质疗效获得了国际认可。

在安全性方面，伯瑞替尼的不良反应发生率较低，3级及以上不良反应发生率只有 25%，整体安全性良好，并且可以通过临床管理恢复或缓解。

基于以上伯瑞替尼取得的数据成果，结合实际临床中观察到个体患者在服药5-7天后即可达到缓解，并且整体毒性较低的表现，期待伯瑞替尼可以早日获批上市，为更多中国患者服务。当然，也希望伯瑞替尼的临床数据可以在上市后得到进一步确证，不仅是在MET 14外显子跳跃突变领域，未来能在更多适应症领域取得突破，为中国癌症患者带来更多治疗选择及生存希望。

姚煜教授：作为临床医生及参与多个临床试验的研究者，我们能够理解创新药研发过程的艰辛，创新药的研发机遇与挑战并存，研发投入的周期长、成本高，使得很多中国本土企业望而却步。

近年来，随着国家政策鼓励医药创新，很多国内企业逐步探索并开拓出自主研发之路。其实，基于中国的国情和庞大的人口基数，我们在药品研发方面具有独特优势，尤其在临床试验的研究设计、患者入组速度、药品安全性研究等方面均有机会获得更好、更多的成果。同时，新药研发的快速发展也会进一步推动各类疾病领域防治工作的开展。

以伯瑞替尼靶向的MET 14外显子跳跃突变人群为例，这部分患者在NSCLC患者中占比约1.3%，虽然相对少见，但我国患者数量较为庞大，相应药品研发更有机会取得进展，这部分患者也能获得更多治疗机会和更大临床获益。相信在国家政策的扶持下和临床研究不断取得进展的基础上，伯瑞替尼等国内自主研发的优秀靶向药物，未来有机会写入国内外肺癌治疗相关的指南共识中，也期待国内自主研发疗效优异的药物能尽快走出国门，惠及更多患者，推动全球医药事业的发展，在全球舞台上百花齐放。