张先生是个上班族，平时爱吃火锅，还时不时喝点白酒。

3个月前，他吃东西吞咽时总有哽咽感，好像脖子里卡了个东西，近期越发严重了，连米饭等略微干硬的食物都难以咽下。

在浙大二院检查发现，张先生食管处存在一肿物，病理检验确诊了该肿物为食管癌。最后，吴明主任医师团队为患者实施了胸腹腔镜联合下微创食管癌根治术，术后对张先生进行快速康复治疗。

出院后，张先生继续接受了3个月的家庭肠内营养治疗。目前，张先生身体情况良好，并在定期随访中。

食管癌是我国特异高发的恶性肿瘤，全球近一半的食管癌病例发生于我国。

我国食管癌的病理类型以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主，其占比在食管癌发病人数中超过85%。针对局部晚期ESCC的治疗策略，通常需要结合多种疗法，以降低术后复发风险，进而提高生存率。

近日，浙江大学医学院附属第二医院吴明主任团队在《EClinicalMedicine》(中科院Q1, IF=9.9)，和《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》(中科院Q1, IF=11.6)发表了两篇研究论文，进一步阐述了他们在这一领域的最新进展。

寻找钥匙，探索新辅助免疫治疗联合方案

在第一项研究中，吴明主任研究团队针对局部晚期可切除的ESCC患者，开展了一项单臂、前瞻性、二期临床试验，旨在探索卡瑞利珠单抗、化疗与阿帕替尼应用于新辅助治疗后，对微创食管癌切除术治疗效果的影响。

这项由42名ESCC患者参与的临床试验显示出了100%疾病控制率，肿瘤的客观缓解率为83.3%。在新辅助免疫治疗后，41名患者接受了微创食管癌切除术，手术患者的R0（手术完全切除肿瘤）切除率为100%，43.9%的患者实现了病理完全缓解（PCR，即手术的切除的肿瘤和淋巴结样本内均未发现肿瘤细胞）。免疫治疗期间14.3%的患者经历了3级治疗相关副反应，但未报告任何4级或5级不良事件。

同时，研究团队在接受新辅助免疫治疗患者的外周血中观察了T细胞、NK细胞、B细胞和单核细胞亚群的动态变化。

研究发现，PD-1+CD8+T细胞在新辅助治疗后显著降低，但是这种变化在接受新辅助免疫治疗的PCR与NPCR(非病理完全缓解）患者中并未表现出显著差异。因此，PD-1+CD8+T的变化并不是新辅助免疫治疗反应预测的有效标志物。

而NK细胞、B细胞和单核细胞的一些亚群在新辅助治疗的PCR患者和非PCR患者表现出显著差异，其中NK细胞亚群NK-C03、B细胞亚群B-C06、B-C15在PCR患者中显著富集，而NK细胞亚群NK-C11、NK-C12、单核细胞亚群M-C05在NPCR患者中显著富集，提示这些亚群作为新辅助免疫治疗生物标志物的潜在价值。这一发现为未来更为精准的个性化治疗方案提供了数据支撑。

洞悉景观，揭开肿瘤微环境的秘密

第二项研究则专注于对ESCC的肿瘤免疫微环境特征的探究，揭示了其复杂性。研究团队运用CyTOF技术全面描绘了ESCC肿瘤及其癌旁样本的免疫景观，揭示了肿瘤免疫微环境与正常组织免疫微环境之间的显著差异。

研究发现，肿瘤样本中粒细胞和自然杀伤（NK）样细胞比例增加，而其他髓样细胞和树突状细胞比例减少。CD4+ T细胞和CD8+ T细胞作为肿瘤和癌旁浸润最多的群体，在肿瘤中未观察到显著的浸润差异，而CD8+ T细胞亚群—CD8+组织驻留记忆性T（TRMs）细胞在肿瘤中显著富集。

进一步的分析揭示出CD8+ TRMs细胞与其他CD8+记忆性T细胞之间存在显著的差异性，充分证明了CD8+ TRMs细胞具备强大的肿瘤杀伤功能。通过体内外实验验证，CD8+ TRMs细胞与ESCC肿瘤的进展具有显著的关联性，并且在预测患者生存方面更具优势。

此外，研究还细致分析了肿瘤微环境中CD8+ TRMs细胞与正常环境下CD8+ TRMs细胞之间的差异。与癌旁样本中的CD8+ TRMs细胞相比，肿瘤微环境中的CD8+ TRMs细胞表达较高水平的免疫检查点分子PD1和CTLA4，提示该群体可能是ESCC免疫检查点阻断（ICB）治疗的潜在靶向群体。尽管肿瘤微环境中的CD8+ TRMs细胞表达高水平的免疫检查点分子，但它们仍然是最具肿瘤杀伤性的群体，表明其在抗肿瘤免疫中处于核心地位。

关于髓系免疫细胞群体，研究观察到经典树突状细胞2型（cDC2s）与炎症单核细胞（iMos）在肿瘤与癌旁样本中的差异，并探究了它们与CD8+ TRMs细胞的相关性。在机制上，研究发现CD8+ TRMs细胞可以与cDC2s相互作用而被激活并增殖，这与其他CD8+ T细胞依赖的cDC1的活化不同。iMos与cDC2s之间的进化关系确立了ESCC肿瘤微环境中iMos/cDC2s/CD8+ TRMs细胞免疫轴的存在。

进一步的机制研究发现了肿瘤微环境中低氧因素对iMos/cDC2s/CD8+ TRMs细胞免疫轴的抑制作用。低氧条件促进了iMos的凋亡率，阻碍其向cDC2s分化，并抑制cDC2s的成熟，进而影响cDC2s对CD8+ TRMs细胞的活化及抗肿瘤功能。

通过这项研究，研究团队描绘了ESCC肿瘤免疫全景图谱，确立了CD8+ TRMs细胞的核心抗肿瘤地位以及与肿瘤临床特征的关系，并在机制上阐述了低氧/ iMos/ cDC2s/ CD8+ TRMs细胞免疫轴。该研究通过理解肿瘤微环境中免疫细胞的功能作用和调控机制，为合理设计临床试验以及免疫治疗效果评估提供了新的理论依据。

未来前景：从实验室走向临床

以上两项研究关系紧密、互为补充，共同推动了在ESCC治疗方面的应用与理解。通过临床试验和基础研究，从不同角度揭示了免疫治疗在ESCC中的潜力和潜在机制。不仅为新型免疫治疗策略的开发提供了理论依据，还为通过改善肿瘤微环境来增强免疫疗效的治疗手段提供了重要指导。这些成果共同推动了对ESCC治疗的新理解和新进展。

总体而言，这些研究展现了在食管癌，尤其是局部晚期ESCC治疗中的创新探索路径。在手术、化疗、放疗的基础上，结合更为多样和先进的免疫疗法，不仅提升了治疗效果，也为个体化治疗提供了线索。通过优化新辅助治疗方案，利用现代技术进行精准的免疫景观分析，未来可以预见更多基于免疫特征的个性化治疗方案，将为改善食管癌患者的生存质量和预后提供新希望。

解读人介绍

吴 明

浙大二院胸外科

副主任（主持工作）、学科带头人

博士生导师

目前担任中华医学会浙江省胸外科学分会候任主任委员、中国医师协会胸外科分会委员、吴阶平医学基金会胸外科分会副主任委员、浙江省医师协会胸外科分会常委，浙江省抗癌协会食管癌专委会副主委，浙江省抗癌协会纵隔、胸膜肿瘤专委会副主委等。获浙江省科学技术奖2项；入选浙江省“151人才工程”项目。先后主持国家级、省级、省部共建科研项目共8项及多项地厅级课题；以第一或通讯作者发表SCI收录论文近50篇。

武传强

浙大二院胸外科 医师

医学博士

致力于胸部肿瘤免疫微环境临床和基础研究。以第一作者/共同第一作者在国内外知名杂志上发表多篇SCI论文。

如何远离食管癌？

1）少食多餐，细嚼慢咽，不要进食过烫的食物，避免进食发霉变质食物及隔夜饭菜，同时减少浓茶、咖啡、烈酒等刺激性饮食的摄入。

2）注意饮食多样性，多吃新鲜的蔬菜水果。

3）少吃腌制、熏烤食物。

4）不吸烟，不饮酒。

5）对高发区的高危人群（40岁以上、来自食管癌高发区、有上消化道癌家族史或有上消化道症状等）普及防癌知识，提高防癌意识。

来源：浙大二院