FGF–FGFR 信号通路在胃癌中的研究进展
2024-11-18作者：赵梦雅资讯
成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）组成的信号通路在细胞的增殖、分化、迁移等过程中发挥关键作用。近年来研究发现，FGF–FGFR 信号通路的异常激活与胃癌的发生、发展、转移及预后密切相关。本文就 FGF–FGFR 信号通路的结构、激活机制、在胃癌中的异常表达及相关临床研究进展进行综述，旨在为胃癌的靶向治疗提供理论依据和新的思路。胃癌；成纤维细胞生长因子；成纤维细胞生长因子受体；信号通路；靶向治疗胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中均位居前列。尽管近年来胃癌的诊断和治疗取得了一定进展，但对于晚期胃癌患者，预后仍然较差。因此，深入研究胃癌的发病机制，寻找新的治疗靶点具有重要意义。FGF–FGFR 信号通路作为重要的细胞信号转导途径，其异常与多种肿瘤的发生发展相关，在胃癌中的作用也日益受到关注。FGF 家族由 22 个成员组成，根据其结构和功能的相似性可分为多个亚家族。这些成员在氨基酸序列上具有一定的同源性，且都含有一个保守的 FGF 结构域。FGF 家族成员根据其作用方式可分为旁分泌 FGF 和内分泌 FGF。旁分泌 FGF 主要通过与细胞表面的 FGFR 结合，调节细胞的生长、分化等过程；内分泌 FGF 则需要与共受体 Klotho 蛋白结合，才能发挥其生物学功能。FGFR 家族有 4 个成员，即 FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4。它们均为跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区含有 3 个免疫球蛋白样结构域（IgI、IgII 和 IgIII），其中 IgII 和 IgIII 之间通过一个富含半胱氨酸的区域连接，该区域在配体结合中起关键作用。FGFR 的胞内区具有酪氨酸激酶活性，当配体与 FGFR 结合后，可激活其胞内的酪氨酸激酶活性，进而启动下游信号转导。当 FGF 与 FGFR 的胞外区结合后，可诱导 FGFR 发生二聚化。二聚化的 FGFR 通过自身磷酸化激活其胞内的酪氨酸激酶活性，从而招募并磷酸化一系列下游信号分子，如磷脂酶 Cγ（PLCγ）、生长因子受体结合蛋白 2（Grb2）、信号转导子和转录激活子（STAT）等，进而激活多条下游信号通路，如 RAS-RAF-MEK-ERK 通路、PI3K-AKT 通路、PLCγ-PKC 通路等。这些信号通路在细胞的增殖、存活、迁移和分化等过程中发挥重要作用。对于内分泌 FGF，如 FGF23，其信号传导还需要共受体 Klotho 的参与。FGF23 与 FGFR 和 Klotho 形成三元复合物，从而激活下游信号通路。此外，硫酸乙酰肝素（HS）也可作为共受体，协同 FGF 与 FGFR 结合，增强信号传导。研究表明，多种 FGF 及 FGFR 在胃癌组织中存在表达异常。例如，FGFR2 在胃癌中的扩增率可达 5% - 15%。FGFR2 的扩增或过表达与胃癌的发生、发展密切相关，可促进胃癌细胞的增殖、存活和迁移。此外，FGF1、FGF2 等配体在胃癌组织中的表达水平也明显升高，且与肿瘤的分期、淋巴结转移等不良预后因素相关。在胃癌中，FGF–FGFR 信号通路的异常激活主要通过基因扩增、突变、过表达等机制。基因扩增是导致 FGFR2 等受体过表达的重要原因之一。此外，FGFR 的突变也可导致其组成性激活，从而持续激活下游信号通路。例如，FGFR2 的一些突变可使受体在无配体存在的情况下也能发生二聚化和激活。另外，肿瘤微环境中的一些因素，如炎症细胞分泌的细胞因子等，也可上调 FGF 及 FGFR 的表达，进而激活该信号通路。四、FGF–FGFR 信号通路在胃癌发生、发展中的作用
FGF–FGFR 信号通路激活后，可通过 RAS-RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT 等下游信号通路，促进胃癌细胞从 G1 期向 S 期转化，加速细胞周期进程，从而促进胃癌细胞的增殖。研究发现，抑制 FGFR 的活性可显著抑制胃癌细胞的增殖，提示该信号通路在胃癌细胞增殖过程中起关键作用。该信号通路的激活可上调抗凋亡蛋白 Bcl-2 等的表达，同时下调促凋亡蛋白 Bax 等的表达，从而抑制胃癌细胞的凋亡，使肿瘤细胞得以持续存活和生长。例如，在 FGFR2 扩增的胃癌细胞中，抑制 FGFR2 的表达可导致细胞凋亡增加，表明 FGFR2 通过调节凋亡相关蛋白的表达来影响胃癌细胞的存活。FGF–FGFR 信号通路可通过激活一系列信号分子，如基质金属蛋白酶（MMPs）等，促进胃癌细胞外基质的降解，从而有利于胃癌细胞的迁移和侵袭。此外，该信号通路还可调节细胞黏附分子的表达，改变细胞间的黏附力，促进胃癌细胞脱离原发灶并向周围组织浸润。研究表明，在体外实验中，阻断 FGFR 信号通路可显著降低胃癌细胞的迁移和侵袭能力。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。FGF–FGFR 信号通路可通过多种途径诱导血管生成。一方面，FGF 可直接作用于血管内皮细胞，促进其增殖、迁移和管腔形成；另一方面，FGF 还可通过调节血管内皮生长因子（VEGF）等血管生成因子的表达，间接促进血管生成。在胃癌组织中，FGF–FGFR 信号通路的激活与肿瘤血管生成密切相关，抑制该信号通路可减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。五、FGF–FGFR 信号通路与胃癌临床病理特征及预后的关系
多项研究表明，FGF–FGFR 信号通路的异常与胃癌的临床病理特征密切相关。FGFR2 的扩增或过表达与胃癌的淋巴结转移、远处转移及肿瘤分期相关。例如，Kim 等的 meta 分析显示，FGFR2 扩增与胃癌的淋巴结转移显著相关（OR = 3.93，95% CI：2.22 - 6.96，P < 0.00001），且与低分化腺癌相关（OR = 2.36，95% CI：1.03 - 5.39，P = 0.04）。此外，FGF 及 FGFR 的高表达还与胃癌患者的 Lauren 分型有关，在弥漫型胃癌中更为常见。FGF–FGFR 信号通路的异常激活是胃癌患者预后不良的重要指标。研究发现，FGFR2 扩增的胃癌患者总体生存期明显短于 FGFR2 未扩增的患者（HR = 2.09，95% CI：1.68 - 2.59，P < 0.00001）。此外，FGF 及 FGFR 的表达水平还与胃癌患者对化疗的敏感性相关，高表达患者对化疗的反应较差，预后更差。六、以 FGF–FGFR 信号通路为靶点的胃癌治疗研究
小分子酪氨酸激酶抑制剂可特异性地抑制 FGFR 的酪氨酸激酶活性，从而阻断 FGF–FGFR 信号通路。目前，多种 FGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂在胃癌的临床前及临床试验中进行研究。例如，BGJ398 是一种口服的泛 FGFR 抑制剂，在体外实验中可有效抑制 FGFR2 扩增的胃癌细胞的增殖。在一项 Ⅰ 期临床试验中，BGJ398 在 FGFR2 扩增的晚期胃癌患者中显示出一定的抗肿瘤活性，但也存在一些不良反应，如高磷血症等。此外，还有 AZD4547、Debio1347 等 FGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂正在进行相关研究。单克隆抗体可通过阻断 FGF 与 FGFR 的结合，或介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等机制，抑制 FGF–FGFR 信号通路。Bemarituzumab 是一种首创的选择性结合 FGFR2b 的人源化 IgG1 单克隆抗体。Ⅰ 期研究证实，Bemarituzumab 单药在实体瘤中无剂量限制性毒性且对于难治性 FGFR2b 阳性胃癌患者的客观缓解率 (ORR) 为 18%。FIGHT 研究（NCT03343301）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅱ 期试验，结果显示，Bemarituzumab 联合 mFOLFOX6 治疗组对比安慰剂联合 mFOLFOX6 治疗组，中位无进展生存期（PFS）分别为 9.5 个月和 7.4 个月（HR = 0.68，95% CI 0.44 - 1.04，P = 0.07），总生存期（OS）也有显著改善（Bemarituzumab 组未达到，安慰剂组为 12.9 个月，HR = 0.58，95% CI 0.35 - 0.95，P = 0.03），且随着肿瘤细胞 FGFR2b 表达水平的增高，疗效改善更明显。但 Bemarituzumab 组 3 级及以上不良事件发生率高于安慰剂组，角膜炎和口腔炎的发生率更高。除了小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体外，还有一些其他靶向 FGF–FGFR 信号通路的治疗策略正在研究中。例如，针对 FGF 配体的中和抗体，可阻断 FGF 与 FGFR 的结合，从而抑制信号通路的激活。此外，RNA 干扰技术可通过抑制 FGF 或 FGFR 的 mRNA 表达，实现对该信号通路的靶向治疗，但目前仍处于临床前研究阶段。FGF–FGFR 信号通路在胃癌的发生、发展、转移及预后中发挥着重要作用，其异常激活为胃癌的靶向治疗提供了潜在的靶点。目前，针对该信号通路的多种靶向治疗药物在临床前和临床试验中取得了一定进展，但仍存在一些问题，如耐药性的产生、不良反应等。未来，需要进一步深入研究 FGF–FGFR 信号通路在胃癌中的作用机制，寻找更有效的联合治疗方案，以提高胃癌靶向治疗的疗效。同时，开发更加精准的预测标志物，筛选出能够从靶向治疗中获益的患者，也是未来研究的重点方向之一。相信随着对 FGF–FGFR 信号通路研究的不断深入，胃癌的靶向治疗将取得更大的突破，为胃癌患者带来更多的生存希望。[1]凌潜龙,纪凯,陈金业,等.SPHK1靶向NF-κB信号通路调控胃癌细胞的迁移与侵袭[J].南方医科大学学报,2024,44(11):2163-2171.[2]张玥,汪越,魏禹焘,等.抑制SHP2和FGFR2调控RAS/ERK及PI3K/AKT通路治疗FGFR2融合胃癌[J].中国肿瘤临床,2024,51(14):703-709.[3]王爱民,焦海涛,李常洲,等.NF-κB和EGFR在胃癌组织中的表达及临床病理意义[J].承德医学院学报,2023,40(03):199-202.DOI:10.15921/j.cnki.cyxb.2023.03.017.[4]刘雯静,秦长江.VEGF/VEGFR通路在胃癌靶向治疗中的研究进展[J].河南大学学报(医学版),2021,40(01):68-72.DOI:10.15991/j.cnki.41-1361/r.2021.01.015.[5]刘玥,李玲,李文敏.靶向FGFR信号通路在肿瘤治疗中的进展[J].基因组学与应用生物学,2020,39(05):2438-2443.DOI:10.13417/j.gab.039.002438.[6]刘晨,隋红.TGF-β信号通路介导胃癌EMT的研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(03):517-520.
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