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免疫治疗不仅改写了复发/转移性鼻咽癌（r/mNPC）的临床实践，而且正在重塑局晚期NPC治疗（LA-NPC）格局。在今年ASCO年会中，多项重要NPC研究公布、更新结果，引发领域内学者热烈讨论，JUPITER-02研究4年随访数据也随之公布。值此之际，中国医学论坛报特邀中山大学肿瘤防治中心陈秋燕教授，解读NPC领域最新免疫治疗进展，以飨读者。
专家简介
陈秋燕 教授
中山大学肿瘤防治中心鼻咽科主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心人事处处长、伦理委员会委员
中国抗癌协会鼻咽癌整合康复专业委员会常委及秘书长
广东省临床医学学会鼻咽癌精准治疗专业委员会副主委
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会副主委
第二届“人民好医生 · 金山茶花杰出贡献奖”
第八届羊城好医生，第二届广东医院实力中青年医生
主要研究方向：鼻咽癌个体化精准综合治疗以及早期诊断
主持国家自然基金2项、广东省自然基金1项、省科技计划1项，主持中山大学5010临床研究基金1项以及肿瘤防治中心308临床研究基金1项
以第一作者（含共一）或者通讯作者（含共通）在国际SCI收录杂志发表论文40多篇，其中包括发表肿瘤学权威杂志 JAMA、Nature Medicine、Lancet Oncology、JCO 、JNCI等
随着放疗技术的发展和化疗方案的不断完善，NPC生存率得到改善，但仍有部分患者发生局部复发或远处转移。能否请您结合临床实践分享下目前我国NPC临床治疗格局以及面临的诊疗瓶颈？免疫治疗在鼻咽癌治疗中具有怎样的价值？
由于NPC对于放射线及化疗药物敏感，以放化疗（CRT）为主的综合治疗模式已成为NPC患者治疗的重要手段，该模式的局部控制率达90%，初治患者5年生存率超80%[1]。虽然CRT效果良好，但仍有部分患者因放疗抵抗、化疗耐药或其他原因发生局部复发或远处转移[2,3]。一旦NPC患者经CRT治疗后出现疾病进展或复发，吉西他滨+顺铂（GP方案）是其一线标准治疗方案，但中位无进展生存期（mPFS）及中位总生存期（mOS）仅为7.0个月和22.1个月[4,5]，难以令患者及临床医师满意。因此，临床亟需行之有效的方案，以降低CRT后复发、转移发生率，提高r/mNPC生存获益。
既往研究显示[1,6]，NPC具有慢性EBV感染、大量淋巴细胞浸润及PD-L1表达升高等生物学特性。领域内学者以此为基础，开始探索免疫治疗在r/mNPC患者中的疗效及安全性。
我们中心牵头的多项研究相继证实了免疫治疗的应用可显著改善r/mNPC患者的生存获益，打破GP方案的生存“瓶颈”，其中JUPITER-02研究凭借卓越的疗效于2023年10月29日成功“出海”美国，并改写了国内外r/mNPC临床诊疗指南[1,7,8]。中国学者能够引领全球鼻咽癌的诊疗，我作为一名中国医生，觉得非常骄傲。此外，基于免疫治疗在r/mNPC中的良好获益，领域内学者正在如火如荼地探索免疫治疗在局晚期NPC（LA-NPC）中的应用前景，并取得初步结果。
JUPITER-02研究接连发表于国际顶尖期刊《Nature Medicine》《JAMA》主刊，并成为特瑞普利单抗鼻咽癌适应证“出海”美国及纳入NCCN指南推荐的重要依据。在今年ASCO年会中，该研究进一步更新了其4年随访结果，能否请您点评下本次数据更新的亮点？
国际多中心Ⅲ期研究——JUPITER-02研究探索了特瑞普利单抗+GP对比单纯GP方案一线治疗r/mNPC患者的疗效及安全性，并分别将PFS及OS设置为主要终点及关键次要终点。既往数据已证实特瑞普利单抗联合GP化疗一线治疗可显著改善r/mNPC患者的PFS（21.4个月 vs 8.2个月）以及OS（未达到 vs 33.7个月）[9]。而此次ASCO年会中JUPITER-02研究4年随访数据，再次证明特瑞普利单抗能为r/mNPC患者带来长期获益[10]。经过36.8个月中位随访，特瑞普利单抗组的mOS仍未达到（HR=0.61，P=0.0027），且组内超半数患者实现了长期生存——5年OS率达到52.0%，而安慰剂组仅33.9%患者实现5年生存。该数据提示，患者一旦对特瑞普利单抗应答，可取得长期肿瘤缓解。
图1. JUPITER-02研究4年随访结果
除令人惊艳的5年OS率外，此次更新中的EBV动态监测结果成为另一大亮点。我们发现，经过治疗后，特瑞普利单抗组所有患者的EBV DNA拷贝数较基线均出现了降低，相较安慰剂组，特瑞普利单抗组中有更多患者（96.3% vs 84.5%，P=0.004）的EBV DNA拷贝数降至不可检测水平。在初始下降后，特瑞普利单抗组EBV DNA拷贝数反弹的患者显著少于安慰剂组（36.5% vs 57.4%，P=0.002）。两组的从最低EBV DNA拷贝数至反弹的中位时间分别为20.5个月和6.0个月（P＜0.001）。此外，EBV DNA拷贝数反弹早于研究者评估的疾病进展，提示EBV DNA拷贝数的变化可能可以反映疾病缓解状态并预测疾病复发[9]。
“由晚期向早期过渡”是肿瘤药物拓展场景的常见规律。在今年的ASCO年会中，您和您的团队带来了哪些特瑞普利单抗在LA-NPC中的探索？能否与我们一同分享？
正如前文所述，同步放化疗（CCRT）方案有效改善了LA-NPC患者的临床获益，但仍有部分患者会复发转移，尤其是治疗前血浆EBV-DNA水平较高的LA-NPC患者。基于特瑞普利单抗在r/mNPC中优异的表现，本团队在CCRT前后添加特瑞普利单抗诱导+巩固治疗，以探索特瑞普利单抗的“加入”能否改善该患者群体的生存获益。
研究结果显示，特瑞普利单抗的应用显著改善了LA-NPC患者的2年PFS率（91.8% vs 73.9%, P=0.006，HR=0.33），降低了67%疾病进展或死亡风险。在OS方面，特瑞普利单抗组的2年OS率高达100%，显著优于对照组（94.0%，P=0.008，HR=0.1），显著降低90%的疾病死亡风险。此外，在2年无远处转移生存率（DMFS）及局部无复发生存率（LRRFS）方面，特瑞普利单抗均高于安慰剂组。该研究初步证实了特瑞普利单抗诱导+巩固治疗可有效延缓、降低CCRT治疗后复发、转移进程，值得开展进一步研究以夯实该方案的临床获益。
图2. DMFS及LRRFS获益情况
作为肿瘤学术盛会，ASCO年会汇聚了全球前沿进展与研究成果。能否请您分享下此次盛会中令您印象深刻或您认为极具价值的临床研究？
除探索“免疫三明治”模式外，领域内学者在今年ASCO年会报道了“免疫辅助”[11]、“全程免疫”[12]以及“免疫联合抗血管生成药物新辅助+CCRT+免疫辅助”[13]等模式的研究结果，为LA-NPC临床治疗注入了全新的活力，同时也有望解答免疫治疗介入时机这一问题。此外，领域内学者也正在探索序贯放化疗（SCRT）替代IC-CCRT的可行性。胡超苏教授牵头的一项研究取得了非劣效结果，证实SCRT可能是LA-NPC患者可选治疗方案[14]。今年ASCO年会中，不仅LA-NPC治疗百花齐放，r/mNPC领域亦涌现了多种创新疗法，如EGFR抗体偶联药物（ADC）[15]、LAG-3抑制剂[16]以及EBV特异性T细胞疗法[17]等，为r/mNPC系统治疗的发展注入了全新的活力。
参考文献：
[1] 谢雪琪,葛中宽,胡漫. 转移/复发性鼻咽癌的内科治疗新进展[J]. 中华转移性肿瘤杂志,2022,05(2):177-181.
[2] 何美霖,易俊林. 复发鼻咽癌治疗现状[J]. 中华放射肿瘤学杂志,2021,30(11):1202-1208.
[3] 钟毓,黎静.复发鼻咽癌的治疗研究进展[J].医疗卫生装备,2009,30(07):37-40.
[4] Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2016 Oct 15;388(10054):1882]. Lancet. 2016;388(10054):1883-1892.
[5] Hong S, Zhang Y, Yu G, et al. Gemcitabine Plus Cisplatin Versus Fluorouracil Plus Cisplatin as First-Line Therapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: Final Overall Survival Analysis of GEM20110714 Phase III Study. J Clin Oncol. 2021;39(29):3273-3282.
[6] Mai HQ, Chen QY, Chen D, et al. Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial. Nat Med. 2021;27(9):1536-1543.
[7] 中国临床肿瘤学会. 头颈部肿瘤诊疗指南2024年版.
[8] NCCN. Cancer of the Nasopharynx. Version 4.2024
[9] Mai HQ, Chen QY, Chen D, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: The JUPITER-02 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(20):1961-[10] Qiu-Yan Chen, Hai-Qiang Mai, Dongping Chen, et al. Four-year overall survival follow-up and dynamic EBV titer analysis of toripalimab versus placebo in combination with gemcitabine and cisplatin as first-line treatment for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma (r/m NPC). 2024ASCO abstract6039.
[11] Jun Ma, Ying Sun, Ye-Lin Liang, et al. Adjuvant PD-1 blockade with camrelizumab in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (DIPPER): A multicenter, open-label, phase 3, randomized controlled trial. 2024ASCO LBA6000.
[12] Cheng Xu, Liangfang Shen, Kun-Yu Yang, et al. Nivolumab combined with radical chemoradiotherapy sparing concurrent cisplatin in high-risk locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma (PLATINUM): An investigator-initiated, open-label, multicenter, single-arm, phase II clinical trial. 2024ASCO abstract396.
[13] Hai-Qiang Mai, Xue-Song Sun, Li-Ting Liu, et al. Gemcitabine and cisplatin chemotherapy plus penpulimab combined with or without anlotinib as neoadjuvant therapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: A prospective, phase II clinical trial. 2024ASCO abstract e18038
[14] Chao-su Hu, Fen Xue, Dan Ou, et al. Sequential chemoradiotherapy versus induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: A multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. 2024ASCO abstract6075.
[15] Dan-yun Ruan, Fei Han, Yujuan Zhou, et al. Preliminary results of phase I/II study to evaluate safety and efficacy of combination pucotenlimab with epidermal growth factor receptor-ADC (EGFR-ADC) MRG003 in patients with EGFR positive solid tumors. 2024ASCO abstract6013.
[16] Yunpeng Yang, Yu Chen, Song Qu, et al. Anti-LAG-3 antibody LBL-007 in combination with anti-PD-1 antibody tislelizumab with or without chemotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer and other malignant tumors: A phase Ib/II dose escalation/expansion study. 2024ASCO abstract6033.
[17] Alexander Dimitrios Colevas, Roger B. Cohen, Jong Chul Park, et al. Safety of tabelecleucel with pembrolizumab in recurrent/metastatic Epstein–Barr virus-associated nasopharyngeal carcinoma. 2024ASCO abstract6096.
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