2019年神经系统感染：挑战、解决方案和未决问题

本文译自Uwe Koedel, Matthias Klein, *Hans Walter Pfister. Neurological infections in 2019: challenges, solutions, and open questions www.thelancet.com/neurology Vol 19 January 2020 

Department of Neurology, Klinikum Grosshadern, Ludwig-Maximilians-University, 81377 Munich, Germany  

翻译：复旦大学附属华山医院神经内科  俞海

    2019年，在研究细菌性脑膜炎或寨卡病毒引起的小头畸形等神经系统感染的发病机制方面取得了突破性进展，这得益于组学科学—这项提高神经系统感染诊断水平的尖端技术。¹此外，由于国际合作项目，我们现在有了更广泛的关于全球神经系统感染负担的知识基础。例如，脑膜炎是神经系统疾病导致残疾的四大原因之一，而神经系统疾病又是全世界残疾的主要原因。¹

    在全基因组关联研究中，疾病患者的基因组与健康对照组的基因组进行比较，以确定导致易感性和表型的微小遗传变化、单核苷酸多态性。对经过培养证实的肺炎球菌性脑膜炎病例的人类和病原体DNA的研究表明，宿主遗传学的变异解释了肺炎球菌脑膜炎易感性中大约30%被发现的变异和几乎50%的疾病严重程度的变异。²例如CCDC33的变异与易感性有关，UBE2U和ROR1附近的变异与疾病的严重程度有关。细菌基因组被是确定侵袭潜能的关键但对脑膜炎的严重程度没有任何影响。肺炎球菌侵袭性相关基因包括pspC、dacB、psrP和zmpD。这些基因有望用于新型肺炎球菌疫苗的开发。

    脑脊液二代宏基因组测序作为一项新的技术，可以彻底改变神经系统感染的诊断方法。目前的方法依赖于医生制定鉴别诊断，然后进行一系列检测之后再开始针对性治疗。二代宏基因组测序是一种快速测序方法，它对临床样本的所有基因组内容进行测序，从而可以检测出许多病原体。一项多中心、前瞻性研究调查了这类脑脊液测序对感染性脑膜炎和脑炎患者诊断的实用性。³在58例感染（57例患者）中，二代宏基因组测序确定了13例（22%）在常规检测中未诊断的病例。其中8例影响临床决策，7例指导了治疗。因此，这项技术可能是一个有助于神经系统感染的前期诊断筛选工具。

    就在3年前，寨卡病毒在怀孕期间的感染被认为是导致发育中的胎儿和新生儿出现微头畸形和其他先天性畸形的主要原因。对216例母亲在怀孕期间感染有症状的寨卡病毒的婴儿的随访数据⁴表明，24例（49%）婴儿在出生时的神经发育异常在2-3年内得到了缓解。相反，68例出生时无明显异常的婴儿中，有17例（25%）在幼儿期出现问题（如继发性小头畸形），强调了对暴露婴儿进行随访的重要性。在研究寨卡病毒神经病理损害的机制方面也取得了显著进展。病毒-宿主蛋白相互作用的系统比较图谱显示寨卡病毒蛋白NS4A抑制宿主ANKLE2蛋白在发育中大脑中的关键功能，从而导致寨卡病毒诱导的小头畸形。⁵已知ANKLE2的基因缺失或ANKLE2活性降低到某一阈值以下与小头畸形有关。⁶以ANKLE2为靶点的宫内基因治疗可以成为预防寨卡病毒诱发的小头畸形的一种策略。

    在2019年为进行性多灶性白质脑病（PML）患者提出了一种有潜力的新治疗方法。PML是由JC病毒引起的严重机会性颅内感染，多见于免疫系统受损的患者。PML是纳他珠单抗治疗多发性硬化的并发症。在这些患者中，停用免疫抑制剂是治疗JC病毒感染的第一步。而对于与免疫抑制剂无关的PML患者治疗则非常棘手。免疫检查点抑制抗体，如帕姆单抗，被发现与免疫细胞上的抑制分子结合，可能重新激活抗病毒免疫活性。⁷在一个病例系列中，包括8例患有不同基础疾病的PML患者，如HIV感染或淋巴瘤，帕姆单抗的治疗使5例（63%）PML患者的临床症状改善或稳定，同时脑脊液JC病毒载量减少以及抗JC病毒活性增强。⁸尽管结果令人鼓舞，但需要更多的数据来进一步确定这种疗法在不同基础条件的PML患者中的疗效和风险状况。

    综上所述，2019年对神经系统感染的研究大大提高了我们对神经系统感染发病机制的认识，为疾病防治新药的开发铺平了道路。我们期待在未来的临床实践中成功地引入创新的疗法。

原文作者声明不存在任何利益冲突。

参考文献

1. GBD 2016 Neurology Collaborators. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2019; 18: 459–480. 

2. Lees JA, Ferwerda B, Kremer PHC, et al. Joint sequencing of human and pathogen genomes reveals the genetics of pneumococcal meningitis. Nat Commun 2019; 10: 2176.


3. Wilson MR, Sample HA, Zorn KC, et al. Clinical metagenomic sequencing for diagnosis of meningitis and encephalitis. N Engl J Med 2019;
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4. Nielsen-Saines K, Brasil P, Kerin T, et al. Delayed childhood neurodevelopment and neurosensory alterations in the second year of life in a prospective cohort of ZIKV-exposed children. Nat Med 2019; 25: 1213–17. 

5. Shah PS, Link N, Jang GM, et al. Comparative flavivirus-host protein interaction mapping reveals mechanisms of Dengue and Zika virus athogenesis. Cell 2018; 175: 1931–45.


6. Shaheen R, Maddirevula S, Ewida N, et al. Genomic and phenotypic delineation of congenital microcephaly. Genet Med 2019; 21: 545–52.

7. Demaria O, Cornen S, Daëron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Harnessing innate immunity in cancer therapy. Nature 2019; 574: 45–56. 

8. Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, et al. Pembrolizumab treatment for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2019;
380: 1597–605.