广西医科大学附属肿瘤医院

病例执笔：张锦燕

病例指导：林燕 梁嵘

患者女性，66岁，主因“降结肠癌根治术后1年，末次化疗后半年，发现肝占位1周”于2016年12月15日首次到我院就诊。患者于2015年12月在外院行“结肠癌根治术”，术后病理学检查示降结肠腺癌。术后行6次辅助化疗（具体方案不详）。2016年12月初在当地医院复查，上腹部增强CT检查示：肝右叶下段占位性病变（4.7 cm×4.5 cm×5.5 cm）。既往高血压病史20余年。

入院后我院病理科会诊报告示：（降结肠）中分化腺癌。MLH1、PSM2、MSH6及MSH2均阳性，健全型错配修复（MMR）。CK20（+），CDX-2（+），Villin（+），Ki-67（+，80%），P53（错意义突变型）。CA19-9 118.08 U/ml。增强MRI检查示：肝右叶肿块（6.4 cm×5.4 cm），转移癌可能性大。

2016年12月27日，患者于我院行肝右叶转移癌切除术。术后病理学检查示：中分化腺癌，肠道来源。免疫组织化学染色检测示：CK7（－），CK20（+），CDX-2（+），CK19（+），Glypican-3（－），Ki-67（+，80%）。KRAS、NRAS基因野生型。术后2个月CA19-9 下降至16.2 U/ml，影像学复查全身未见转移灶。

2017年2月起予奥沙利铂+卡培他滨方案治疗6个周期，因骨髓抑制不良反应，改为卡培他滨单药治疗2个周期。2017年8月复查、评估疗效，CA19-9 为31.7 U/ml，全身未见转移灶，进入随访。

2018年3月，腹部影像学复查示：肝右叶下段近术缘后方新发结节，转移癌可能性大。

一线治疗无进展生存期（PFS）为12个月。

2018年3月28日行肝转移灶射频消融术（RFA）。2018年5月复查示转移灶较前增大。2018年5月29日再次行肝转移灶RFA。2018年7月复查示转移灶较前进一步增大。2018年7~11月予伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗方案治疗。治疗2个周期后，2018年9月疗效评估即见肝转移灶较前缩小。2018年12月至2019年8月以雷替曲塞+西妥昔单抗方案维持治疗。

2019年8月复查腹部CT示：肝右前叶病灶大致同前，邻近肝实质见环形强化影（1.3 cm×1.3 cm），转移癌可能性大。

二线治疗无进展生存期（PFS）为13个月。

二线化疗2个周期后肝转移灶缩小：

2019年8月出现新发肝转移灶，二线治疗进展：

2019年8月继续予雷替曲塞+西妥昔单抗方案治疗。2019年11月复查见该新发环形强化影较前增大。2019年11月20日行肝转移灶RFA。2019年12月至2020年1月予肝转移灶放化疗。2020年3月疗效评估未见肝脏明确强化影，全身PET/CT检查未见明确转移灶。2020年2月至今以雷替曲塞单药维持治疗，截至2020年10月，未发生疾病进展（PD），仍在持续治疗和随访中。

2020年3月疗效评估见肝右叶转移灶呈治疗后改变，为水样密度囊性灶，增强未见明确强化表现：

2020年10月10日复查CT

肿瘤治疗的进步，不止于新药物的层出不穷，通过应用时机、组合方案等的策略优化进而充分挖掘现有药物和手段的潜力同样是进步中不可或缺的内容，这也是精准医学时代结直肠癌总体预后显著提升的重要原因。15％～25％的患者在结直肠癌原发灶根治术后会发生肝转移，本病例即是如此。全程、个体化、综合治疗是延长结直肠癌肝转移患者生存时间、提高生活质量的核心与关键。

氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂、伊立替康、雷替曲塞四大类主流化疗药物仍是结直肠癌治疗的基石；同时，抗血管靶向治疗的协同作用也为疗效带来了显著提升，成为化疗联合治疗的重要选择。其中雷替曲塞基于在国内外随机对照研究（RCT）和真实世界临床实践中良好的疗效、安全性表现和可及性，已被国内外多部权威指南一致推荐为晚期结直肠癌一线、二线用药。

回顾本病例，这是一例比较幸运的患者，首次发现肝转移时，为寡转移，可直接手术，且术后达到了无疾病证据（NED）状态。一线治疗采用含氟尿嘧啶类药物的方案获得了12个月的PFS。二次转移后，由于随访规范、发现及时，新发肝转移灶不大，故先予以了两次RFA局部毁损性治疗。但遗憾的是，转移灶持续增大。因此立即启动了二线系统治疗。

在二线治疗方案选择中，基于“全程管理、合理布局”理念，我们需要考虑克服一线耐药、尽快控制病灶，并兼顾毒副作用和生活质量。其一，患者在一线治疗中已充分使用了氟尿嘧啶类药物双药联合和单药维持方案，而雷替曲塞是指南推荐的二线治疗标准药物，基于其独特的作用机制优势，与氟尿嘧啶类药物不完全交叉耐药——雷替曲塞作用于胸苷酸合成（TS）酶的叶酸结合部位，而氟尿嘧啶类药物作用于嘧啶结合部位。雷替曲塞无疑是二线治疗的优选。其二，一线治疗中，患者应用含奥沙利铂双药联合方案时，骨髓抑制不良反应明显。其三，一线治疗中未联合抗血管靶向药物，而患者基因检测为KRAS、NRAS野生型。基于指南推荐和研究数据，联合西妥昔单抗可进一步提高疗效。

从治疗结果中我们也看到，伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗方案二线治疗2个周期后，肝转移灶即明显缩小。疾病稳定后，为了避免药物毒性的持续累积，我们采用了雷替曲塞+西妥昔单抗两药方案进行维持治疗。这也符合我国结直肠癌领域专家共同制定的《转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识》中对维持治疗的推荐意见：对于采用化疗和靶向药物联合治疗有效的转移性结直肠癌（mCRC）患者，推荐选用毒性较低的化疗和靶向药物进行维持治疗。患者在二线治疗中获得了略长于一线治疗的PFS——13个月，这是非常难得和令人振奋的，且期间安全性可控，患者长期耐受，保证了足剂量足疗程用药，兼顾了疗效与安全性。

三线治疗中，我们仍然充分利用了RFA、放疗等局部治疗手段，控制病灶后，采用雷替曲塞单药维持治疗，PFS已达8个月且尚未进展，至今仍在持续治疗和随访中。雷替曲塞的长半衰期（约198小时）、临床使用便捷、滴注时间短、安全低毒等特点都是其作为维持治疗药物良好选择的优势所在。

综上，从本病例诊疗经过我们看到，于治疗理念上，从一线到后线治疗全程的整体观十分重要，这也是不断改善肿瘤患者预后、向慢病化管理迈进的核心要求。“同病异治”也是精准医学的重要内涵，需要我们全面结合患者临床病理特征、肿瘤分子生物学特征等，个体化、动态化制订策略。现代肿瘤学赋予了临床医生丰富的治疗武器，如何善用这些武器、从而最大化发挥价值，局部与系统治疗联合的综合治疗是成熟的经验。

于治疗药物上，本病例的实践让我们看到，雷替曲塞这类基石药物的临床表现历久弥新，适时地启用仍可有效克服前线化疗耐药、甚至获得优于一线治疗的PFS；巧妙地联合抗血管靶向药物，可事半功倍；大胆地跨线维持治疗，仍能实现长久、持续的生存获益！