非典型溶血尿毒综合征（aHUS）是罕见病和危重性疾病，在2018年被我国罕见病第一批目录录入。由补体旁路调节蛋白异常所致。aHUS临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和内皮细胞损伤导致的缺血性器官损伤，尤以肾脏受累最为常见。

病理特征为肾脏毛细血管和小动脉中的纤维蛋白和血小板血栓，内皮细胞肿胀以及肾小球基底膜双轨征样改变。

aHUS重症导致多器官缺血性损：除肾脏外，可广泛累及神经、心脏、肝脏、胰腺、消化道和眼部等多个部位。多数患儿病情呈进行性、破坏性进展。急性期病死率高达20%～25%。且病情容易反复，48%的患儿病程迁延进展为ESKD急性期病死率高，且病情反复，容易进展为终末期肾病。aHUS可以因自身的遗传背景和环境、感染、免疫等触发因素致病。

9月24日-世界非典型溶血尿毒综合征（aHUS）日官方海报

《中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识（2023版）》注重了儿童aHUS病因的分类，根据儿童aHUS不同病因进行治疗，改善预后，aHUS是一种罕见的补体旁路途径调节蛋白异常导致的TMA，包括遗传性和获得性的补体调节功能异常及不明原因的aHUS。遗传性主要是由补体相关基因变异导致，获得性是指抗H因子抗体产生有关。

补体介导的非典型溶血性尿毒综合征通常是散发的。对非典型溶血性尿毒综合征患者大群体的遗传筛查显示，在27%~59%的成人和19%~52%的儿童中，CFH、MCP、CFI、 C3、CFB基因或CFHR1或CFHR3存在致病变异。这些遗传关联具有重要的临床意义，它们的发现成功地实现了用C5 单抗的靶向治疗aHUS。尽管患儿及其健康父母之一的补体基因存在致病变异，但是父母并不发病，这些发现表明，遗传背景使患者易于患病，而不是直接导致疾病。补体溶血性尿毒综合征不完全外显的原因尚不清楚。由于aHUS在基因变异携带者中表现出不完全外显，对于家族中健康携带者，尚无法预测他们是否会发展为aHUS。

抗H因子抗体干扰H因子功能，造成补体旁路途径过度激活，为获得性补体调控异常。建议所有诊断aHUS的患儿，检测H因子水平及抗H因子抗体。欧洲aHUS队列抗H因子抗体阳性率为5%～21%，其中英国及爱尔兰为13%，德国为21%，亚洲的韩国为29%，印度为56%。

北京儿童医院单中心队列研究报道抗H因子抗体阳性率为65%。补体H因子相关蛋白1（CFHR1）和H因子相关蛋白3（CFHR3）基因纯合缺失与抗H因子抗体相关aHUS有关，增加了aHUS患病的风险。在已发表的研究中，各国也报道了H因子抗体阳性的aHUS患者伴有CFHR1纯合子缺失：欧洲队列抗H因子抗体相关aHUS患者CFHR1纯合缺失的比例为83%，北美为77%，韩国为73%，印度为81%，北京儿童医院单中心队列研究报道为47%，并发现CFHR1纯合缺失可能与患者存在持续蛋白尿和疾病复发有关，获得性aHUS的好发年龄为4~15岁。

部分aHUS患儿既未检测到相关基因变异，也未检测到抗H因子抗体，且未发现与特定疾病相关，这部分aHUS患者被定义为不明原因的aHUS。临床发现很多患儿在感染等触发因素下发病。在30%~50%的患者中，没有明显的罕见变异或自身抗体，因此没有种系变异并不排除aHUS的诊断。该诊断是通过存在微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾功能不全，血浆ADAMST13活性正常，除外典型溶血尿毒综合征。

针对aHUS的治疗策略是纠正补体系统的失调。在补体抑制剂应用以前，血浆治疗是一线选择，但血浆疗法对补体基因异常患者效果不佳，且不能解决复发率高、肾脏损害进展等问题。依库珠单抗的使用极大地改善了aHUS患儿的预后。

《中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识（2023版）》建议：aHUS临床诊断确立后，患儿应在发病或入院后24～48 h内接受依库珠单抗治疗，如果无法获得依库珠单抗，可行血浆置换（PE）。如果没有PE，则应使用血浆输注（PI）。为的是早期开始治疗，保护肾功能并使血液学参数得到快速改善。进行基因检测，开始依库珠单抗不需要得到基因检测结果。然而也迫切需要进行抗H因子抗体及CFHR1并CFHR3相关蛋白的检测，因为阳性结果会增加免疫抑制剂治疗方案的需求并注意高风险复发病例。

北京儿童医院报道了10年队列52例抗H因子抗体相关aHUS，仅有23.1%的患儿复发。70%的复发病例伴有CFHR1或CFHR1并CFHR3纯合缺失，提示了抗H因子抗体相关aHUS合并H因子相关蛋白纯合缺失是复发的危险因素。发病使用免疫抑制治疗的患儿1年无复发生存率为89.9%，而未使用免疫抑制治疗的患儿为66.7%。

停药对于避免副作用和降低高昂的治疗费用非常重要。《中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识（2023版）》建议要依据病因分类去决定。抗H因子抗体相关aHUS的复发风险取决于抗体滴度，当抗H因子抗体滴度＜1 000 AU/mL时复发风险较低，可以考虑停用依库珠单抗。MCP致病性变异的aHUS患儿，如果肾功能迅速缓解和恢复，治疗3个月时可以考虑停用。存在CFH、CFB、CFI致病性基因变异的儿童，依库珠单抗应用6-12个月，病情稳定，血液学参数正常化和肾功能稳定3个月的患者，考虑停药。未发现致病性基因变异的aHUS患者停药后复发风险＜5%，病情稳定，及早停药。但存在这些补体基因致病性变异的患者复发风险高达50%。尝试减停药物时可逐渐延长给药间隔时间，当治疗间隔为8周且无aHUS迹象时，可停用依库珠单抗。依库珠单抗停药后，应对患者密切监测，针对复发病例，迅速重新使用依库珠单抗治疗可缓解aHUS。

尽管eculizumab目前被推荐作为aHUS的一线治疗方案，治疗昂贵，限制了使用。但是，在重症、危及生命的情况、血浆治疗不完全缓解、PE或血管通路并发症、补体调节蛋白遗传缺陷和同种异体移植中溶血性尿毒综合征复发的情况下，应积极使用Eculizumab。

作者简介

• 刘小荣，国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院

• 教授、主任医师、博士生导师、科主任

• 首都医科大学肾病学系副主任

• 中国罕见病联盟非典型溶血尿毒综合征专委会主任委员

• 中国医师协会儿童血液净化学组副组长

• 国家儿童医学中心互联网+肾脏专科联盟副主任

• 中国妇幼保健协会儿童肾脏疾病与保健学组副组长

• 亚太生物免疫学会儿童肾脏免疫学分会副主任委员

• 北京医学会儿科学分会肾病学组副组长

• 北京医学会血液净化分会常委

• 北京中医药学会肾病专业委员会常委

• 研究方向：儿童血栓性微血管病；儿童慢性肾脏病；儿童血液净化

• 牵头制定了2017版及2023版中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识；牵头制定中国儿童慢性肾脏病贫血诊治专家共识。