上海仁济医院戈之铮教授和陈慧敏教授团队牵头联合我国10家大型三甲医院共同参与完成了全球首个以明确沙利度胺治疗血管发育不良所致复发性小肠出血的长期疗效和安全性的由研究者发起的前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。研究结果以头版原创性论著形式发表于2023年11月国际顶尖杂志《新英格兰医学杂志》[2023,389(18):1649-1659]。

该研究设计严格聚焦当前临床治疗痛点，即充分注重停药后的相对长期持续有效作用，而非局限于服药期间的短暂疗效，使其更具临床实用价值及推广意义。设计的各项疗效考核指标均采用了停药后1年的随访期内与治疗前一年的观察期间的对应比较。

研究历时6年，在筛选的577例潜在参与者中，有206例符合治疗前1年观察期的条件，最终于2016年4月至2020年12月间纳入其中150例年出血≥4次的小肠血管发育不良患者，按1:1:1随机分配至100 mg/d沙利度胺组、50 mg/d沙利度胺组和安慰剂组。将治疗 4 个月停药后继续随访1 年内的年平均出血次数较治疗前1 年减少≥50%的受试者百分率作为主要终点。

结果显示，治疗4个月后停药1年内的持续止血有效率达68.6%、51.0%和16.0%( P＜0.001)；用药4个月期间的完全止血率（0出血）三组分别为72.5%、57.1%和10%。这一事实表明沙利度胺可能一定程度地改变或修复了血管发育异常的发病进程。截至试验结束，最长完全止血者达3年以上，从而临床意义更为重大，避免了需长期服药而导致不良反应增加及依从性下降的不利治疗局面。

此外，患者输血总量、因出血住院总次数、平均年出血住院次数和平均住院时间在沙利度胺治疗组中均有显著降低，其他次要终点包括年平均出血次数、平均出血持续时间和平均血红蛋白水平等变化也均与主要终点方向一致，完全支持主要终点的结果。

本试验中，沙利度胺不良反应主要包括肢体麻木、嗜睡、便秘和外周水肿等，但所见不良反应的严重程度均为轻度，无需特殊处理，停药后均自行缓解。研究结果将彻底改变全球SIA出血的治疗现状，并有望进一步改写国际指南。

戈之铮教授：胃肠道血管发育不良（GIVM）可累及整个消化道，多数患者临床表现为反复隐匿性消化道出血，其中约70%~90%的病灶源于小肠（SIA)，40%~75%的病变为多发性。此外有12%~27%的GIVM表现为消化道急性大出血，其中危及生命者可达35%。

GIVM是一种明显的血管异常，其组织学特征为黏膜和黏膜下层壁薄缺乏平滑肌层且伴未成熟的异常血管生长及毛细血管的局灶性积聚及扩张。病灶往往隐匿、多发，且易于再生，给临床诊治带来了前所未有的困难和挑战。其中约50%的患者需反复住院诊治或以输血补液等支持治疗而维持生命，严重影响患者的正常工作、生活和出行，不可避免地给患者及其家庭和整个社会带来沉重的精神和经济负担。

血管发育不良所致复发性小肠出血占所有消化道出血的5%~10%，且老年患者居多。目前尚缺乏公认有效、安全的治疗方法和药物干预措施。20世纪80~90年代，临床上曾一度以雌-孕激素用于胃肠道血管发育不良所致出血的治疗，但2001年的一项大型多中心、随机、安慰剂对照研究（RCT）证实激素治疗对GIVM并无益处，且安全级别低，不良反应大而被彻底否定。

有创治疗方法包括血管造影栓塞、内镜下局部治疗或手术切除等。然而，血管栓塞仅适用于部分大量活动性出血（＞0.5 ml/mim）患者的急诊对症处理；内镜或外科手术往往由于病变的多发、隐匿以及尤其是小肠的特殊解剖特点（长度5~7 m，自然形成的复合肠襻）而无法通过内镜完全发现或到达所有小肠深部病灶而导致治疗失败，术后出血复发率高。此外，高龄和伴其他合并慢性疾病患者对有创治疗往往无法耐受，并可能导致严重的并发症甚至死亡。因此该病长期处于无良好方法可医，无特效药物可治的现状。

为此，寻求一种安全、有效的特效药物是全世界面临的一个亟需解决的重要临床问题。本团队近20年来从临床和基础两方面入手，进行了长期深入、锲而不舍的研究规划，20年磨一剑，最终才创新性地取得了重大突破，提出了中国方案，向全世界发出了中国强音。

2001年胶囊内镜和2003年双气囊小肠镜的相继问世，标志着小肠疾病诊治进入了全新的时代，具有划时代的意义，为小肠疾病的诊断和治疗提供了可能。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科作为全国最早开展该些技术的单位之一，在技术上占有一定优势。在小肠内镜的技术元年，我们团队开启了20余年的小肠疾病诊治的探索之旅。在小肠疾病的诊断率提升方面取得了显著的成果，研究论文中12项成果已被41个国际指南或专家共识所引用，具有极高的实际推广意义。

同时，团队也清醒地认识到，诊断只是一种手段，治疗才是关键。随着诊断率的提高，小肠疾病的临床治疗难点、痛点和空白点也随之浮出水面。大量临床研究结果显示，小肠疾病多以消化道出血为最主要临床表现，而小肠出血患者中又以血管发育不良最为常见。这些病灶常常位于小肠深处，非常隐匿且多发，易于再生，难以被内镜和外科手术发现，治疗药物更是几近空白，给临床治疗带来了前所未有的挑战。

为此，课题组自2003年起进行了长期的由浅入深的、锲而不舍的系列治疗研究之旅。从案例分析研究[《胃肠病学》 2006；1（1）:8~11]、临床观察性研究[《中华消化杂志》 2008；28（8）：547~550]、随机开放对照研究[（Gastroenterology） 2011；141(5)：1629-37]以及治疗后复发患者的重复治疗的应答性研究 [（Medicine） 2016；95：33]及一系列探讨血管发育不良发病机制的基础研究等，初步探明了沙利度胺对胃肠道血管发育不良出血治疗的疗效、剂量、疗程、重复治疗的有效应答及安全性等问题。

2015年8月，美国胃肠病学会指南首次根据我们的临床研究结果推荐沙利度胺作为小肠血管发育不良的可供选择的治疗药物，标志着我们的研究得到了国际权威机构的认可。在本次研究中，我们特别关注了停药后的相对长期持续有效作用，而非局限于服药期间的短暂疗效，以确保患者能够获得更持久的治疗效果。这一研究焦点有望解决当前临床治疗中的痛点，避免长期服药带来的不良反应和依从性下降问题，为国际指南的进一步修订提供有力支持。