介入治疗包括经动脉化疗栓塞术（TACE）、射频消融、微波消融等多种治疗手段，其在各个分期肝癌的治疗中均扮演着重要作用。其中，TACE治疗是目前公认的肝细胞癌（HCC）非手术治疗最常用方法之一。在我国，超过一半的肝癌患者接受介入治疗，其中90%以上为TACE治疗。

然而，由于栓塞不全和侧支循环的存在，加之栓塞后血管内皮生长因子（VEGF）水平上调，进而刺激肿瘤新生血管生成，造成残存肿瘤进展、转移、甚至形成新的瘤灶1，因此，这可能是TACE治疗患者的长期生存不理想的原因之一。近两年来，无论是《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》的推荐意见，还是此次ASCO会议上公布的介入治疗领域新研究进展，TACE联合方案都是极受重视的焦点。

靶向治疗历史悠久

介入联合靶向证据显现

早在2008年，多靶点抗血管生成药物索拉非尼问世，从此开启肝癌靶向治疗的序幕。上市十余年来，索拉非尼仍然是应用最广泛的靶向药物之一，且至今尚未有超越索拉非尼的肝癌单药治疗方案出现。在最新公布的CheckMate-459研究5中，索拉非尼的单药OS达14.7个月。

自索拉非尼在晚期肝癌治疗取得较好的疗效后，许多研究探讨了其联合TACE在中期肝癌治疗方面的安全性和有效性。从机制上来看，TACE在发挥功效的同时，还会导致肿瘤缺氧，释放缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而引起VEGF升高。而靶向药物索拉非尼恰恰能够特异性阻断VEGF通道，抑制由TACE所致的肿瘤血管新生。因此，从机制角度说，TACE联合索拉非尼可能起到“1+1>2”的效果，学者们则以“a good marriage”来形容TACE与索拉非尼的“美妙”联合。在日本学者Kudo教授主导的TACTICS研究6中，TACE联合索拉非尼对于不可切除HCC患者的中位PFS达25.2个月，1年生存率达到96.2%，2年生存率达到77.2%。此外，相较于单独TACE治疗，TACE联合索拉非尼还显著延长中位血管侵犯时间（31.3个月 vs 4.0个月）和肝外转移时间（15.7个月 vs 6.9个月）。

近几年，中国学者也陆续开展了多项TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的大型研究，综合多项研究结果来看，相较于单独TACE，TACE联合索拉非尼可显著延长OS超过50%7-10，在疾病进展时间（TTP）、无复发生存期（RFS）、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、TACE间隔时间等数据上，联合治疗组也展现出显著优势11-13。

可以说，TACTICS研究的阳性结果，开启了中期肝癌联合治疗的新征程，也促使索拉非尼成为众多系统治疗药物中，NCCN指南唯一提到可能用于联合TACE治疗的靶向药物。在本次2020 ASCO会议上，也有新型靶向药物联合TACE等介入治疗的研究公布，相信随着此类研究证据的渐趋成熟，肝癌介入治疗联合靶向治疗的道路必将愈加宽广。

肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。术前经导管动脉化学栓塞术（TACE）、联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）、局部消融等技术均能提高肝癌的可切除性。

近年来，我国学者在肝癌领域的国际影响力逐渐增加，东方分期得到认可，具有中国特色的肝癌诊疗专家共识和诊疗规范不断推陈出新。2017年12月，我国新版《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》发布，更适合中国国情。

规范中指出，外科治疗是肝癌长期生存最重要的手段，针对肝脏储备功能良好的Ia、Ib和IIa期肝癌是手术切除的首选适应症。但是，肝癌外科治疗后的复发率仍居高不下，是临床上面临的难点。

微血管侵犯（MVI）是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据。既往研究显示，针对肝癌伴MVI和伴门静脉癌栓（PVTT）的患者，术后联合应用索拉非尼可降低术后复发率，提高外科治疗综合获益；此外，索拉非尼一线治疗后进展，序贯使用瑞戈非尼能够使晚期肝癌患者总OS达26个月。

总体来说，个体化肝癌外科治疗选择和个体化复发防治是进一步提高疗效的关键，靶向治疗可望为肝癌个体化治疗提供全新手段。

TACE治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。我国新版规范更加重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗，例如TACE联合消融治疗、放疗、外科手术切除以及联合分子靶向药物、免疫治疗及全身化疗等。

与《原发性肝癌诊疗规范（2011版）》相比，新版规范将索拉非尼的使用范围提前至IIb期（肿瘤数据≥4个）。索拉非尼是多靶点抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）、RAF/MEK/ERK等信号传导通路，发挥抗肿瘤作用。

近年有SPACE、TACTICS等多项研究结果显示，和单独TACE相比，TACE联合索拉非尼治疗能显著提高患者的生存期，总体安全性与预期相符。此外，疾病分期越早、索拉非尼起始用药早、用药持续时间长的患者，临床获益更为显著。

近年来，随着科技水平的提升，超选择插管、粒径微粒联合碘油乳剂、载药微球和放射性微球等技术和材料的进步为TACE疗效和安全性提供了更好的保障。但仍不得不面对TACE治疗肝癌存在的局限性。随着对肝癌病因、机制、复发与转移研究的深入，多种治疗手段联合下的肝癌综合治疗已逐渐达成共识。

肿瘤的发生发展有赖于新生血管形成和侧支循环的建立。索拉非尼的出现可谓是肝癌治疗的一场“革命”，其10余年来“一枝独秀”应用于晚期肝癌治疗，一直被国内外多部指南推荐。已有基础研究表明，TACE 联合抗血管生成治疗具有协同增效的作用，因此，如何将二者在实际临床治疗中更好联合提高中晚期肝癌患者的疗效是研究热点。

日本学者进行的TACTICS研究表明，TACE联合索拉非尼治疗可显著延长患者中位无进展生存期（PFS）。值得注意的是，研究中联合治疗组88%的患者是在首次TACE就联合索拉非尼，这提示我们：二者越早联合，患者获益越多，即联合治疗时机很重要。不仅如此，在TACTICS研究中，大部分患者从首次TACE 起始索拉非尼的联合，索拉非尼的药物暴露时间较长，这或许同样有益于提升患者的PFS。

近期，本人团队在国际期刊报道了一项回顾性研究，以期预测应用TACE联合索拉非尼治疗肝癌患者的早期生物标志物，并建立有效的预后模型图。研究通过对大量应用TACE联合索拉非尼治疗的回顾，以单变量和多变量分析得出结论，高血压和（或）索拉非尼相关皮肤反应的早期发作或为早期预测应用TACE联合索拉非尼肝癌患者预后的早期生物标志物。

空军军医大学附属第一医院韩国宏教授团队利用肿瘤最大直径与肿瘤数目之和建立TACE治疗的“Six-and-twelve”预后模型，在为肝癌患者提供术后预期生存参考值的同时，还提示对于肿瘤负荷较大患者，可考虑TACE治疗联合索拉非尼治疗，为筛选TACE联合索拉非尼治疗的适用人群提供了参考。在实际临床诊疗过程中，TACE联合索拉非尼治疗充分说明了“肝癌综合治疗是王道”的理念。

随着对肝癌治疗的不断探索，近年来，以多手段综合治疗的全程管理模式被越来越多提及。希望所有的肝癌临床工作者，在相对丰富的索拉非尼应用经验基础上，采用多途径积累与其他治疗方式相结合，增加对用药相关条件因素的了解，以更好、更准确、更有把握地使用多样化的联合治疗模式。

但同时，我们也要深刻认识到，虽然肝癌的临床治疗已取得了可喜效果，但无论是作用机制还是临床治疗过程中，仍有很多疑问尚待进一步解答。这需要我们临床医生与科研工作者携手并肩作战，在未来很多个“十年”中，攻克肝癌治疗的一座又一座“堡垒”，逐步达成使肝癌变成“ 慢性病”的伟大目标

我国学者理应在肝癌治疗中更具有话语权。要坚持不懈地探索，进行多中心、前瞻性研究，不断在国际上发出我国学者的声音。目前，肝癌现有的治疗方法仍然不能很好满足大量肝癌患者的治疗需求，肝癌治疗相关的医务工作者还长路漫漫。多种治疗手段不同形式的联合治疗，无疑将使肝癌治疗迈入新阶段，希望看到更多、更大样本量、更好的研究数据进一步明确阐述联合治疗的时机及方式，为广大肝癌患者带来更多获益。

TACE等介入治疗能够为肝癌患者带来生存获益，但关键在于规范化、标准化的操作。靶向治疗和免疫治疗在肝癌领域的研究如火如荼，但药物的合理布局仍然需要深入探索。未来，希望肝癌领域学者携手共进，提供更多高级别循证医学证据，为中国肝癌治疗提供有力指导。（本文由韩国宏教授审校）