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脓毒症与机体免疫功能紊乱

2021-12-28作者：论坛报木易资讯

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脓毒症是一种危及生命的器官功能障碍，由宿主对入侵病原体的反应失调引起，其主要特征是全身炎症反应及免疫紊乱。脓毒症休克的病死率高达40%，其救治目前主要依赖于病因控制和器官支持，急性期的治疗涉及多方面，包括尽早使用抗生素、容量复苏、血流动力学支持以及通过引流或切除来控制感染源等。然而研究结果显示，几乎所有从最初的过度炎症阶段幸存下来的脓毒症患者都可能会进入长期免疫抑制阶段，其特征包括潜伏病毒重新激活、继发性医院获得性感染、器官衰竭和死亡等，而机体免疫功能紊乱在其中扮演了重要角色，因此，免疫调节将有望成为脓毒症/脓毒症休克重要的治疗策略。

脓毒症/脓毒症休克患者康复后遗留诸多健康问题

脓毒症可诱发急性肾损伤等甚至多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF），是重症监护病房（ICU）患者最常见的死亡原因之一。全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过25%。一项1990—2017年全球脓毒症发病率和死亡率的研究结果表明，全世界有1/5的死亡可归因于脓毒症，与之前的预计值相比增加了1倍。我国一项纳入20322例脓毒症患者的流行病学研究发现，ICU中脓毒症的发生率为20.6%，最常见的感染部位是肺（68.2%），其次是腹部（26.6%）和血流（7.8%）；脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克的比例分别为3.10%、43.6%和53.3%，90 d死亡率分别为2.78%、17.69%和51.94%。在发达国家，脓毒症相关死亡率在18%～35%之间。

早期识别和集束化治疗已经使脓毒症/脓毒症休克MOF和28 d死亡率下降，但越来越多的脓毒症患者，尤其是老年和/或患有基础病的患者，很难完全康复，通常表现出“持续性炎症-免疫抑制和分解代谢综合征”，即使在“完全康复”后，许多脓毒症患者的生活质量也异常低下，常会遭受各种长期后遗症的困扰。资料显示，脓毒症出院患者中1/2逐渐康复，1/3在第2年死亡，1/6有严重的持续性损伤，包括平均出现1～2个新的功能限制（例如无法独立洗澡或穿衣），中度至重度认知障碍的患病率增加近3倍（从住院前的6.1%增加至住院后的16.7%），心理问题高发（焦虑32%、抑郁29%、创伤后应激障碍44%）；大约40%的患者在出院后90 d内再次入院；严重脓毒症“幸存者”的2 年和3年死亡率分别为45%和71%。

脓毒症与机体免疫功能紊乱

2016年发布的脓毒症3.0将脓毒症定义为宿主在面对感染时由于反应失调导致的危及生命的多器官功能障碍，新定义也昭示着“免疫”逐渐成为脓毒症研究的核心领域。

脓毒症与严重和持续的免疫抑制有关，这是患者继发感染和死亡率增加的重要因素。在脓毒症早期，机体的固有免疫被激活，炎症反应显著增加，各种促炎细胞因子如白介素（IL）-1、IL-12、IL-18、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素（IFN）等活化基因被激活，下游炎症细胞因子（IL-6、IL-8、IFN-γ等）表达大大增加，凝血级联和补体相继激活，这些都被机体用来清除来自宿主外的入侵病原体，对机体形成保护作用；之后，如果初始反应没有得到适当控制，免疫系统就会减弱，如病情持续进展则导致机体固有免疫和获得性免疫受损，CD4和CD8 T淋巴细胞、B细胞和树突状细胞凋亡增加，抗原呈递细胞的主要组织相容性复合体的表达减少，辅助性T淋巴细胞亚群比例失衡且Tregs分化增加，出现免疫抑制。此时免疫抑制相关细胞因子如细胞因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）发挥出强大的免疫抑制能力，介导和维持此类患者的免疫抑制。

免疫抑制状态使脓毒症患者容易受到继发感染的侵袭，常见致病原是院内机会性病原体，如鲍曼不动杆菌（22.2%）、铜绿假单胞菌（10.3%）、白念珠菌（念珠菌病8.5%）和病毒（＞1%）。继发性感染通常是在初次感染48 h后发生，这表明机体免疫抑制或麻痹状态可能在此期间达到峰值。但这种情况也可能因病例而异，并取决于许多其他因素，如患者的年龄、并发症等。

在脓毒症发展过程中，淋巴细胞数量减少的持续存在以及免疫球蛋白水平的降低与死亡率的增加密切相关。随着病程进展，脓毒症患者过度炎症和免疫抑制状态可能会同时发生，促炎和抗炎通路的同时激活可导致脓毒症患者在较长一段时间内先后或同时发生持续炎症反应、免疫抑制及分解代谢综合征（多发生在ICU住院10 d以上患者），由于代谢需求的增加可导致直接器官损伤和衰竭。脓毒症患者的这种过度炎症、免疫抑制和蛋白质分解代谢的恶性循环如果没有进行成功的干预和中断，其预后可想而知。因此，帮助脓毒症患者恢复免疫可能是降低其继发感染发生率和病死率的关键策略之一（图1）。

图1 脓毒症导致的免疫抑制示意图

不仅仅是理论上，近些年来的诸多临床研究也证实脓毒症患者存在免疫功能紊乱，众多研究结果表明免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的重要环节且与其预后密切相关。多数重度脓毒症患者康复后很长一段时间内表现为细胞免疫功能障碍和持续性慢性炎症，二者均可能导致再次入院甚至死亡，这与机体固有和获得性免疫反应的改变有关，免疫抑制、慢性炎症和细菌的持续存在也清晰地证实了这种改变。而且，这些免疫系统功能障碍导致机体根除原发感染的能力受损，可能会使继发性机会性感染的发生概率大大上升。

应该说，随着临床对脓毒症诱导的免疫抑制在器官功能损害与死亡中的重要性的认识以及对脓毒症患者抗炎细胞因子、免疫细胞凋亡、负性共刺激分子的深入研究，脓毒症免疫治疗可能会成为一种新的治疗模式。目前临床在脓毒症免疫治疗方面取得了一定进展，相信随着研究的深入，未来更多的免疫治疗药物将会为脓毒症患者的治疗提供更多选择。

作者：解放军总医院第六医学中心韩志海、张丽丽

本文转发自重症肺言

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