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药学笔记|划重点!速记两性霉素B临床合理使用13条细则

2021-06-06作者:论坛报小璐资讯
非原创 临床用药
两性霉素B仅用于进行性和潜在威胁生命的真菌感染(虽然为首选),或者无法耐受其他抗真菌药的患者。

一、两性霉素B剂型


包括常规两性霉素B、两性霉素B胆甾醇硫酸盐复合物、两性霉素B脂质复合物、两性霉素B脂质体。剂型之间不可互相替代使用(注:无特殊描述,本文以成人常规两性霉素B描述)。



二、作用机制


为多烯类抗真菌药,通过破坏真菌细胞壁合成而发挥抗真菌作用,它能与甾醇类(主要是麦角固醇)结合,在细胞壁上形成孔道,进而导致细胞内容物外漏。




三、适应证


黏膜皮肤利什曼病、侵袭性曲霉菌病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、HIV感染-隐球菌性脑膜炎、隐球菌病、中枢神经系统真菌感染(重度)、肺部真菌感染(重度)、组织胞浆菌病、HIV感染-组织胞浆菌病、HIV感染-肺部隐球菌病、蛙粪霉菌感染、耳霉菌感染、毛霉菌病、孢子丝菌病、尿路霉菌病(重度)。注:耐药病原体包括着色芽生菌病的病原体、土曲霉、葡萄牙假丝酵母菌、赛多孢子菌和部分镰刀菌。





四、静脉用药


开始静脉滴注时先试以1~5 mg 或按体重一次0.02~0.1 mg/kg 给药,以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5 mg,当增至一次0.6~0.7 mg/kg 时即可暂停增加剂量,此为一般治疗量。成人最高一日剂量不超过1 mg/kg(注:FDA 1.5mg/kg),每日或隔1~2 日给药1 次,累积总量 1.5~3.0 g,疗程 1~3 个月,也可长至6 个月,视病情及疾病种类而定。注:两性霉素B-去氧胆酸复合物常用剂量为每日0.5~1mg/kg,两性霉素B脂质复合体常用剂量是每日5mg/kg,两性霉素B脂质体常用剂量为每日3~5mg/kg,复合两性霉素B硫酸胆甾醇常用剂量为每日3~4mg/kg,具体取决于适应证。


注射试验:

正式给药前,将1mg药物溶于20ml 5%葡萄糖溶液后,在20~30min内缓慢注射。在2~4h内,每隔30min监测并记录患者的体温,脉搏,呼吸频率,血压。

五、鞘内给药

首次0.05~0.1 mg,以后渐增至每次0.5 mg,最大量一次不超过1 mg,每周给药 2~3 次,总量 15 mg 左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予,并需用脑脊液反复稀释药液,边稀释边缓慢注入以减少不良反应。




六、局部用药
  • 气溶吸入时成人每次5~10 mg,用灭菌注射用水溶解成0.2%~0.3% 溶液应用;除了雾化剂型,两性霉素B去氧胆酸复合物、两性霉素B脂质复合体、两性霉素B脂质体有应用报道。

  • 超声雾化吸入时本品浓度为0.01%~0.02%,每日吸入2~3 次,每次吸入5~10 ml。

  • 持续膀胱冲洗时每日以两性霉素B 5 mg 加入1000 ml 灭菌注射用水中,按每h注入40 ml 速度进行冲洗,共用5~10 日。假丝酵母菌尿治疗指南不推荐常规使用两性霉素B膀胱冲洗(除非耐氟康唑菌种,如光滑假丝酵母菌和克鲁斯假丝酵母菌)。

  • 有研究应用局部灌注两性霉素B治疗真菌性腹膜炎(单用或与静脉治疗联用)。但不推荐这种做法,因为会导致腹痛,并可促进粘连的形成,并且腹膜不能作为透析膜。真菌性腹膜炎患者的治疗应拔除导管并给予全身性抗真菌治疗。





七、剂量调整


肾功能损伤(Crcl>10ml/min)不需要特别的剂量调整。肾功能损伤(Crcl<10ml/min)常规剂量静脉注射(20~50mg),每24~36h使用一次。血液透析、腹膜透析不需要特别的剂量调整。





八、常见不良反应
  • 心血管系统:低血压,血栓性静脉炎。

  • 皮肤:注射部位疼痛。

  • 胃肠道:腹泻,消化不良,食欲不振,恶心,呕吐。

  • 血液系统:正常血色素的贫血,白细胞下降。

  • 骨骼肌系统:关节痛,肌痛。

  • 神经系统:头痛。

  • 呼吸系统:呼吸急促。

  • 其他:发热,输液反应,乏力,寒战,静脉用药可引起血栓性静脉炎,鞘内注射;可引起背部及下肢疼痛。


    九、严重不良反应
  • 心血管系统:心搏停止,心脏骤停,心律失常,心室颤动。

  • 皮肤:Stevens-Johnson 综合征,中毒性表皮坏死溶解症。

  • 内分泌与代谢系统:低钾血症。

  • 血液系统:粒细胞缺乏症。

  • 免疫系统:过敏反应,周围神经炎,皮疹。

  • 神经系统:脑病,癫痫。

  • 肾脏:肾毒性,蛋白尿,管型尿。

  • 肝脏:肝损害。



十、不良反应监护

  • 输液相关反应,尤其是恶心、呕吐、寒战和强直,通常发生在输注过程中(开始后15min至3h内)或给药后立即发生。治疗两性霉素B相关恶心和呕吐及预防后续反应,可给予吩噻嗪类药物,如异丙嗪(成人常用剂量为一次12.5~25mg,每4~6h 1次,口服、肌内注射、静脉给药或经直肠给药),或昂丹司琼(注:两性霉素B脂质体的输液相关反应发生率低于两性霉素B-去氧胆酸复合物)。

  • 静脉炎主要发生于通过小的外周静脉输注。在输液中加入氢化可的松(成人通常剂量为25mg)或肝素(通常终浓度为500~1000U/L),来减少输液相关的血栓性静脉炎(注:缺乏证据,不推荐使用)。其他预防方法包括:使用中心静脉置管输液,在不同的位置交替输液,避免两性霉素B的最终输注浓度超过0.1mg/ml,避免输注时间少于4h。

  • 预防和减少药物诱发的发热、寒战和头痛,通过预先给予对乙酰氨基酚 (国外成人剂量通常为650~1000mg、口服,国内建议500mg)和/或苯海拉明(成人通常剂量为25~50mg,口服或静脉给药),其他如吲哚美辛、布洛芬、异丙嗪(注:鞘内给药时可给予琥珀酸氢化可的松 25~50 mg 或地塞米松2~5 mg 静脉滴注)。

  • 有肾毒性,使用抗肿瘤药物(如氮芥)或肾毒性药物(如氨基糖苷类、环孢素、膦甲酸钠、戊烷眯)时应极度小心。肾功能损害时推荐进行监测。当治疗累积剂量大于 4 g时可引起不可逆性肾功能损害[注:两性霉素B-去氧胆酸复合物的肾毒性显著大于其脂质剂型(5%~80%的患者出现可逆且往往短暂的GFR下降),主因药动学不同]。静脉给予氯化钠以扩大血容量可减轻GFR下降,如先给予500ml 0.9%氯化钠溶液再立即输注两性霉素B,或者分次给予相同量的氯化钠溶液(两性霉素B给药之前和之后),应除外有禁忌证或已存在肾功能不全。用药期间持续进行肾功能检查,长达两周,情况稳定,之后至少每周检查1次。有专家推荐,如果血浆肌酐浓度超过2.5mg/dl(265μmol/L),则应停用两性霉素B,或者改用脂质剂型。

  • 低钾血症、低镁血症和高氯血症性酸中毒是远端小管膜通透性增加的反映。应定期测定血清电解质(尤其是钾和镁)基线水平,并在整个治疗期间至少每周测定2次。必要时需要补充钾和/或镁。

  • 给药期间和给药后,指导患者出现心律失常、低血压、肾毒性、贫血、血小板减少的体征或症状时及时上报。





十一、注意事项
  • 不推荐使用剂量超过1.5mg/kg/d,可能会增加致死性心跳骤停或心肺停止的风险。

  • 治疗如中断 7 日以上者,需重新自小剂量(0.25 mg/kg)开始逐渐增加至所需量。

  • 宜缓慢避光滴注,每剂滴注时间至少6 h。

  • 避免联用皮质醇类激素和促肾上腺皮质激素(ACTH)。

  • 当有全身放疗的诱因存在时,使用两性霉素B可能增加脑白质病的风险。

  • 可致肝毒性,肝病患者避免应用本品。

  • 对于接受地高辛或骨骼肌松弛药的患者,在两性霉素B诱发低钾血症后,可能更容易出现毒性反应或这些药物的作用增强。




十二、溶液配制


静脉滴注或鞘内给药时,均先以灭菌注射用水10 ml 配制本品 50 mg,或 5 ml配制 25 mg,然后用5% 葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液,因可产生沉淀),滴注液的药物浓度不超过 10 mg/100 ml,避光缓慢静滴,每次滴注时间需 6 h以上,稀释用葡萄糖注射液的pH 值应在 4.2 以上。鞘内注射时可取 5mg/ml 浓度的药液 1 ml,加 5% 葡萄糖注射液 19 ml 稀释,使最终浓度成 250 μg/ml。注射时取所需药液量以脑脊液 5~30 ml 反复稀释,并缓慢注入。鞘内注射液的药物浓度不可高于25 mg/100 ml,pH 值应在 4.2 以上。






十三、药动学
  • 血消除半衰期(t1/2β)约为 24 h。

  • 蛋白结合率为 91%~95%。

  • 在肾组织中浓度最高,依次为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺等。在胸腔积液、腹水和滑膜腔液中药物浓度通常低于同期血药浓度的一半,支气管分泌物中药物浓度亦低(注:两性霉素B脂质体分布在肺泡上皮衬液、肝脾巨噬细胞内,以及肾远端小管)。

  • 虽然已经证实对中枢神经系统真菌感染有临床效果,如隐球菌脑膜炎和其他真菌感染,但有报道指出该药难以穿透发炎和不发炎的脑膜。

  • 在体内经肾脏缓慢排泄,在碱性尿液中药物排泄增多。不易为透析清除(血液透析或腹膜透析)。




本文首发于临床用药评价中心 作者杭州红十字会医院 王怀冲

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