一元复始，万象更新！2024年悄然而至，回首过去的2023年，肿瘤领域有太多令人难忘的时刻。临床研究千帆竞起，科学探索百舸争流。中国医学论坛报今日肿瘤携手国内领军团队和顶级专家，倾情献礼，特别策划“年度盘点·传承创新丨2023年度肿瘤领域进展回顾与展望”大型活动。旨在详尽解读重磅研究，细致总结领域进展。

本期，我们荣幸邀请到了江苏省人民医院殷咏梅教授为我们盘点2023早期乳腺癌内分泌治疗年度进展。接下来，让我们一同跟随殷教授，回顾过去一年HR+早期乳腺癌内分泌治疗的重要进展，思考仍待解决的临床困境，展望领域内的未来发展，以学为进，温故知新！

卵巢功能抑制（OFS）对于乳腺癌复发及生存的影响

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了一项患者水平的荟萃分析研究。该研究纳入了25项比较卵巢去势或抑制联合其他治疗与单纯其他治疗的随机试验，涵盖14993例年龄＜55岁、ER+或未知的绝经前女性数据，基于未接受化疗、化疗后仍处于绝经前状态以及化疗后绝经状态不确定三种情况进行分层分析。

研究发现，在不同绝经状态患者的复发率方面，未化疗或化疗后未绝经患者使用卵巢切除/抑制后，复发风险明显下降，而接受过化疗/化疗后不确定绝经状态的患者则无明显改善；未接受化疗以及化疗后仍处于绝经前状态的患者较化疗后绝经状态不确定的患者复发降低程度更加明显。

在死亡率方面，对未达到绝经状态的患者，使用卵巢切除/抑制可降低乳腺癌相关死亡率及全因死亡率明显降低。从各亚组间复发率来看，年龄＜45岁患者的复发风险下降更显著；淋巴结状态不影响患者加用卵巢切除/抑制的获益；未使用他莫昔芬的患者较使用他莫昔芬的患者复发风险降低显著。因此，该研究得出结论，卵巢去势或抑制可显著降低绝经前乳腺癌患者的乳腺癌复发和死亡的风险。

真实世界中ER低表达患者的治疗

对于“ER弱阳性患者能否从内分泌治疗中获益”的问题，在2023St.Gallen国际乳腺癌大会（SGBCC）上并未达成共识。目前对ER弱阳性的定义是ER表达＜10%，当ER表达为1%时，有57.38%的专家推荐进行辅助内分泌治疗，随着ER表达率的提高，推荐辅助内分泌治疗的专家比例也在逐步上升，当ER表达达到10%时，推荐专家比例接近100%。

一项来自瑞典的真实世界回顾性分析纳入了5657例HER2-患者，其中90.1%为ER零表达，9.9%为ER低表达。而该研究发现，ER表达率在1%~9%之间的患者在真实世界中仅有5.7%的比例接受了内分泌治疗，与专家推荐差距极大，说明临床实践中治疗方案的选择上仍有改善的空间。提示我们，特别是对于HER2-、HR低表达的患者，真实世界的诊疗也应重视辅助内分泌治疗可能带来的获益。

高风险人群的乳腺癌预防

在高风险人群的乳腺癌预防方面，2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布了一项全球多中心前瞻性临床试验IBIS-II研究，验证了5年阿那曲唑在存在乳腺癌高危风险的绝经后女性中的乳腺癌预防作用。研究发现在治疗后的随访期间，阿那曲唑可显著持续减少乳腺癌事件。同时阿那曲唑对于乳腺癌的预防作用在基线雌二醇水平较高的患者中可能较为明显。通过这样一项研究，我们应该去思考基线雌二醇可否用来筛选预防治疗的患者以及检测雌二醇水平变化可否用来调整药物剂量等问题，以求让预防性治疗更加精准，避免患者出现骨质疏松、血脂代谢异常等不良反应。

美国预防服务工作组和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南对于高风险人群预防用药给出了精准的推荐，对于有静脉栓塞病史、心脏或卒中风险因素、子宫完整的患者，推荐使用芳香化酶抑制剂（AI）进行系统预防；对于子宫完整且骨质疏松的患者推荐使用雷洛昔芬；而对于具有骨质疏松和症状性阴道萎缩或存在AI引发的关节痛患者，则推荐使用他莫昔芬作为预防手段。

有生育需求人群的内分泌辅助治疗

目前，乳腺癌的发病率逐渐升高，年轻患者的比重也越来越大，特别是亚洲患者，平均发病年龄较欧美人群约小10岁，对于这部分年轻且没有生育的女性患者，在治疗时必须要考虑患者未来的生育需求。2023年SABCS上公布的POSITIVE研究是一项前瞻性、国际、多中心、单臂研究，纳入了术后辅助内分泌治疗且有生育意向的女性患者，并设计了辅助内分泌治疗+最长2年停药期允许怀孕、生产、母乳喂养+恢复内分泌治疗的试验方案。结果发现，暂停内分泌尝试妊娠，短期内复发风险并未升高。该研究的尝试也为临床实践提供了启发。

内分泌联合CDK4/6抑制剂辅助治疗进展

目前关于内分泌联合CDK4/6抑制剂辅助治疗的四项研究在入组患者、药物、给药方式以及治疗时长等方面均有差异，四项研究中仅有monarchE研究和NATALEE研究得出了阳性结果。monarchE研究针对II-Ⅲ期高危患者给予了2年阿贝西利联合内分泌治疗，结果发现，随着随访的延长，患者能够获得持续的无浸润性疾病生存（iDFS）率的获益。

monarchE研究带给我们的还有更多的思考，该研究入组患者中约30%使用了他莫昔芬，这部分人群的HR值相对较低，是否提高了ITT人群的整体效果呢？在2023年SABCS上公布了一些monarchE研究的转化研究 ，值得关注。转录组学方面，在所有内在分子亚型中，阿贝西利的治疗获益是一致的。基因组学方面，除了MYC扩增患者，阿贝西利的治疗获益也是一致的。而MYC扩增与阿贝西利获益减少相关，这可能是因为MYC可诱导许多不依赖于CDK4/6的基因复制，同时MYC可以使肿瘤能够逃避免疫监视，抵消CDK4/6抑制剂的免疫原性作用。除此以外，对于ctDNA持续动态的监测发现24个月时ctDNA为阳性的患者的预后以及从强化内分泌辅助治疗中的获益均相对较差，且与疾病复发高度相关。

NATALEE研究选择了瑞波西利，除了纳入了中高危人群，还入组了一部分相对低危的患者。在2023ESMO年会和2023SABCS上，NATALEE研究公布了3年的随访数据，结果发现无论是Ⅱ期还是Ⅲ期患者，瑞波西利均可显著延长iDFS期。NATALEE研究还将健康相关生活治疗（HRQOL）作为次要终点，结果显示在标准治疗辅助NSAI中加用瑞波西利，相对于单纯非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）组，HR+/HER2-早期乳腺癌患者的HRQOL得以维持，并且在躯体功能、总体健康状态、社交功能、情感功能、乳腺癌症状、焦虑和抑郁等维度均显示出类似结果。同时在安全性方面，3年的低剂量间歇性的瑞波西利辅助治疗的不良事件较少且可耐受。

总的来看，NATALEE研究与monarchE研究优势互补，各有千秋。同时，我们不仅要关注生存数据上的改善，也要重视不良反应以及药物对患者生活质量的影响。此外，目前在CDK4/6抑制剂辅助治疗方面仍有一些有待回答的问题，包括HR+ BRCA突变人群的最优方案是什么？CDK4/6抑制剂时代能够让更多患者豁免化疗？在中国人群或真实世界中，CDK4/6抑制剂的依从性和毒性如何？这些问题值得深入思考。国产原研CDK4/6抑制剂达尔西利辅助治疗注册研究正在进行中，期待这项研究的结果。

内分泌联合CDK4/6抑制剂新辅助治疗进展

在CDK4/6抑制剂联合内分泌新辅助治疗方面，也有一些研究进行了探索。coopERA研究选择了内分泌治疗（Giredestrant或阿那曲唑）+哌柏西利的联合新辅助治疗方案。该研究达到了主要研究终点，结果显示Giredestrant组在2周后的Ki67降低程度方面要显著优于阿那曲唑组，同时在完全细胞周期停滞（CCCA）比例方面，Giredestrant较阿那曲唑也展现出数值优势。目前口服SERD类药物联合或不联合CDK4/6抑制剂的多项研究正在进行中，值得期待。2023年SABCS上还公布了DARLING-1研究的结果，该研究选用了达尔西利+来曲唑联合新辅助治疗方案。结果显示，客观缓解率（ORR）达到51.7%，2周CCCA比例达70%。

免疫治疗联合化疗或内分泌治疗新进展

HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率并不高，一般在8%~15%之间。能否对这部分患者采用化疗联合免疫治疗的方案来提高新辅助治疗的pCR率呢？KEYNOTE-756研究以及CheckMate-7FL研究分别针对帕博利珠单抗联合单抗和纳武利尤单抗联合紫杉醇两种新辅助治疗方案进行了探索。两项研究的试验组相较于安慰剂组均带来了pCR率的改善，将HR+/HER2-乳腺癌的pCR率提升至接近25%。KEYNOTE-756研究还对免疫治疗获益的生物标志物进行了分析，发现PD-L1 CPS≥1时，pCR率更高，同时ER低表达的人群获益更大。Checkmate-7FL研究的亚组分析则发现PD-L1阳性、ER/PR低表达、sTIL≥1%的人群接受纳武利尤单抗治疗的pCR获益更高。

需要注意的是，虽然两项研究pCR数据获益可靠，但我们还是要重视免疫治疗在新辅助阶段应用时的安全性管理，这有待无事件生存（EFS）数据的公布，我们也需要更多的研究来确定能够预测pCR和EFS数据获益的生物标志物。