作者：东部战区总医院  国家肾脏疾病临床医学研究中心  焦晨峰  范文静  梁少姗  张炯

主诉  患者为12岁女性，因“发现尿检异常6年”于2023年8月21日入院。

现病史  2017年8月，患者海边游泳后出现发热及皮疹（背部、四肢出现充血性斑丘疹），于当地医院就诊，查尿蛋白、隐血阳性，诊断为“猩红热、化脓性扁桃体炎”，给予抗生素静滴治疗，发热及皮疹好转，但复查尿蛋白持续阳性。2017年10月，患者至某儿童医院就诊，查尿蛋白3+，尿红细胞8~12 /HP（非均一型），肾功能正常，未行肾活检，予培哚普利、阿魏酸哌嗪、维生素AD等药物治疗，后定期复查24 h尿蛋白定量波动在1 g左右。2020年11月，患者再次就诊于某儿童医院行有机酸代谢缺陷筛查，血同型半胱氨酸升高，尿甲基丙二酸和甲基枸橼酸升高。诊断“甲基丙二酸血症伴高同型半胱氨酸血症”，予羟钴胺肌注，左卡尼汀、甜菜碱、叶酸、福辛普利口服治疗2年，后羟钴胺肌注切换为甲钴胺口服，停用左卡尼汀和甜菜碱；2023年3月停用所有药物。停药期间复查尿蛋白2+~3+。患者目前精神可，体力及食欲正常，排尿正常，大便正常，近2年体重增加约15 kg。为行进一步诊治入院。

既往史  患者1岁半学会走路，大动作和精细动作及计算能力较同龄人差，一般沟通交流正常，语言表达、记忆力较好。自幼无发热惊厥、癫痫、食欲减退、生长缓慢、运动倒退、痉挛步态等表现；半年前发现血压偏高，最高140~150/80~90 mmHg；双眼近视4年余，约400 °；有“过敏性鼻炎”病史；余无特殊。

月经史  12岁初潮，5 d/30 d，末次月经时间2023年8月10日，经量正常，颜色正常，无痛经，经期规律。

家族史  父母非近亲结婚，母亲妊娠期间无特殊药物使用史及患病史。否认家族遗传病及类似疾病史。

体温36 ℃，脉搏80 次/min，呼吸18 次/min，血压117/89 mmHg，身高164 cm，体重72.6 kg，体质指数27 kg/m²，发育正常，心肺腹部查体未及异常，双下肢无水肿。

尿液  尿蛋白定量  1.51 g/24 h；红细胞计数7.2 /HP（非均一型），尿C3 2.07 mg/L，尿α2-巨球蛋白（α2-M） 2.00 mg/L；尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖甘酶（NAG）21.5 U/（g·cr），视黄醇结合蛋白（RB蛋白）0.50 mg/L；尿甲基丙二酸 70.8（参考值0~4）。

血常规  白细胞计数10.79×10⁹/L，血红蛋白138  g/L，平均红细胞容积100 fl，网织红细胞 2.88%，血小板计数338×10⁹/L，红细胞碎片阴性，C反应蛋白＜0.5 mg/L。

生化  总蛋白58.9 g/L，白蛋白38.4 g/L，球蛋白20.5 g/L，尿素氮6.1 mmol/L，肌酐0.82 μmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）109 ml/（min·1.73m²），尿酸523 μmol/L，心肌损伤指标、肝功能及电解质、凝血功能、糖化血红蛋白、甲状腺功能、胰岛素样生长因子1、生长激素水平、血管内皮生长因子（VEGF）正常；甲状旁腺激素（PTH）23.45 pg/ml，总25羟维生素D 14.39 ng/ml；同型半胱氨酸137.5 μmol/L（参考值0~15 μmol/L），血氨79 μmol/L（参考值9~30 μmol/L）；血清维生素B12 1064.0 pmol/L，血清叶酸 ＞23.50 ng/ml。

免疫学指标  抗核抗体（ANA）1∶256 , 抗双链DNA（ds-DNA）抗体、抗核抗体谱、抗磷脂酶A2受体抗体、免疫固定电泳、血游离轻链、补体、免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性及抑制物未见异常。

双肾超声  左肾111 mm×50 mm×55 mm，右肾108 mm×43 mm×54 mm，皮质回声增强；双肾轮廓规则，包膜连续完整，双肾内未见肾盂肾盏扩张。

心脏超声  室间隔厚度7 mm，左心室舒张末内径36 mm，左室后壁厚度7 mm，超声心动图大致正常（左室射血分数62%），肺动脉收缩压13 mmHg。腹部及甲状腺超声未见异常。

其他  头颅核磁平扫未见异常；鼻中隔偏曲，左侧下鼻甲肥厚。眼底：正常，视乳头边界清，黄斑区正常，动静脉比例为2∶3。

光镜下观察9个肾小球，2个球性废弃。余肾小球系膜区轻度增宽，系膜细胞和基质略增多，毛细血管袢开放好，节段袢腔内皮细胞增多（图1A），囊壁节段增厚分层。PASM-Masson染色见系膜溶解和外周袢融合呈瘤样扩张（图 1B），肾小球系膜区节段嗜复红物沉积，较多外周袢分层。肾小管间质轻度慢性病变（5%），灶性肾小管萎缩、基膜增厚，管腔内见蛋白管型，合并轻度急性病变（10%），灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，灶性肾小管上皮细胞肥大伴管腔扩张，小管上皮细胞细颗粒变性，间质少量单个核细胞、偶见浆细胞浸润，灶性纤维化。动脉未见明确病变。

图1  肾活检病理

图1A  肾小球节段袢腔内皮细胞增多（↑），较多外周袢分层；图1B  肾小球节段系膜溶解和外周袢融合呈瘤样扩张（↑）；图1C、图1D  IgG++（C）、IgA+~++（D）弥漫颗粒状沉积于系膜区及血管袢；图1E  肾小球系膜区少量高电子密度的致密物沉积（↑），较多袢见细胞成分插入至基膜内皮下、新的基膜形成；图1F  肾小球可见基膜内皮下疏松（↑）。

免疫荧光免疫球蛋白（Ig）G++（图1C）、IgA+~++（图1D）、IgM ±、C3 ±、C1q ±、κ轻链+、λ轻链++，弥漫颗粒状沉积于系膜区及血管袢。IgG1+弥漫分布、IgG3 ±~+节段分布，颗粒状沉积于系膜区及血管袢。IgG2、IgG4阴性。

电镜下观察2个肾小球。肾小球系膜区增宽，系膜细胞和基质增多，系膜区少量高电子密度的致密物沉积（图1E），偶见系膜区结构疏松。肾小球毛细血管袢开放好，较多袢见细胞成分插入至基膜内皮下、新的基膜形成，数处基膜内皮下疏松（图1F）、区域增宽，基膜内皮下散在电子致密物沉积，上皮侧未见电子致密物沉积。肾小球足细胞足突节段融合，约10%~20%。

病理诊断：① 血栓性微血管病（TMA）；② 免疫复合物介导的肾小球肾炎。

经患者及家属同意，抽取患者外周血行全外显子基因测序，并抽取父母外周血做验证。证实患者存在MMACHC基因c.80A＞G（p.Gln27Arg）和c.609G＞A（p.Trp203Ter） 2个杂合子变异，该变异为复合杂合突变。c.80A＞G（p.Gln27Arg）位点母亲未见突变，父亲为杂合突变。c.609G＞A（p.Trp203Ter）位点母亲为杂合突变，父亲未见突变，说明先证者的这2个位点分别来自于父母（图2）。根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）的标准这2个变异为可能致病和致病性变异。

图2 患者及父母MMACHC基因检测结果

图2A 患者MMACHC基因 c.80A＞G突变；图2B 患者父亲MMACHC基因 c.80A＞G突变；图2C 患者母亲MMACHC基因 c.80A＞G未见突变；图2D 患者MMACHC基因c.609G＞A突变；图2E 患者父亲MMACHC基因c.609G＞A未见突变；图2F 患者母亲MMACHC基因c.609G＞A突变

患者诊断为：① 甲基丙二酸血症（MMA）MMACHC基因c.609G＞A及c.80A＞G复合杂合突变）；② TMA；③ 免疫复合物介导肾小球肾炎。

患者出院后给予甲钴胺（5 mg，3次/d）、叶酸（10 mg/d）、左卡尼汀、甜菜碱（3 g，3次/d）、福辛普利等治疗。2024年1月，当地医院复查尿蛋白695.4 mg/24h,尿红细胞阴性，SCr70.8 μmol/L，同型半胱氨酸 126 μmol/L，血氨正常。

患者为青少年女性，病程6年，临床表现为慢性肾炎综合征，中等量蛋白尿，伴镜下血尿，血压高，无贫血，肾功能正常，肾活检病理提示TMA。肾损伤原因鉴别诊断如下：① 血清ANA低滴度阳性，抗ds-DNA抗体、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）均阴性，补体正常；肾外无光过敏、皮疹、关节痛、雷诺现象等表现，不支持自身免疫性疾病；② 血清ADAMTS13活性正常、抗体阴性，不支持血栓性血小板减少性紫癜；③ 血清补体水平正常，肾组织C3 trace沉积，基因检测未见补体旁路通道相关基因突变，不支持补体旁路异常活化所致肾损伤；④ 患者传染病四项阴性，近期无肺炎链球菌、大肠埃希菌等感染相关依据，实验室检查感染指标正常，不支持感染相关肾损伤；⑤ 患者非肿瘤好发年龄，查血游离轻链正常、免疫固定电泳阴性，全身未见多发淋巴结、肝脾肿大，不支持肿瘤相关肾损伤。结合患者既往有甲基丙二酸血症，基因检测提示MMACHC基因复合杂合突变，考虑MMA相关TMA。

MMA是我国最常见的有机酸血症，呈常染色体隐性遗传，由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）自身缺陷或其辅酶钴胺素（cbl）代谢障碍，造成患儿体内甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积而导致的代谢紊乱及多器官损伤，包括神经、肝脏、肾脏、血液、心肺等。临床表现为喂养困难、生长发育延迟、小头畸形、癫痫、慢性肾脏病、巨幼细胞性贫血、肥厚型心肌病、肺动脉高压等。根据是否伴有高同型半胱氨酸血症，可分为单纯型MMA及伴高同型半胱氨酸血症的合并型MMA。后者约占我国患者的70%。本例患者出生后出现喂养困难及神经系统发育障碍，后续出现肾脏损伤，尿有机酸筛查提示尿甲基丙二酸水平升高，血同型半胱氨酸水平升高，明确诊断为合并型MMA。

自然界的cbl由微生物合成，高等动植物无法自身合成。人体需要摄入动物性食物补充cbl。进入细胞质中的cbl要经cblC（MMACHC基因编码）和cblD（MMADHC基因编码）加工、修饰和分化，形成甲钴胺和羟钴胺。甲钴胺在细胞质中作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，催化同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。羟钴胺进入线粒体，作为MCM的辅酶，催化甲基丙二酰辅酶A转化为乙酰辅酶A，最终进入三羧酸循环。目前已知至少有21个基因参与人体cbl的吸收、存储和代谢。cblC是维生素B12加工蛋白，cblC缺陷，甲基丙二酰辅酶A不能进入三羧酸循环，导致甲基丙二酸体内蓄积及同型半胱氨酸水平升高。

MMA导致的肾脏损伤主要表现为TMA，此外包括肾小管间质性肾炎、肾小管酸中毒、膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病。本例患者肾穿刺活检提示TMA，排除其他继发因素包括感染、自身免疫性疾病、肿瘤、补体旁路活化、血栓性血小板减少性紫癜等，结合患者既往MMA病史，完善基因检测提示MMACHC基因突变，最终考虑MMA导致TMA。MMA导致TMA具体机制尚不清楚，可能与高同型半胱氨酸减少血管内皮一氧化氮的产生、增强氧化应激、刺激血管平滑肌细胞增生、改变血管壁弹性损伤血管内皮细胞有关。血甲基丙二酸水平高损伤线粒体功能促进慢性肾脏病进展。代谢性酸中毒促进近端肾小管氨的产生、内皮素生成增多、激活补体旁路及肾素血管紧张素系统，加重慢性肾脏损害。然而，不伴MMA的高同型半胱氨酸血症如甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）或胱硫醚β合成酶（CBS）缺陷尚未见导致肾TMA相关报道；高同型半胱氨酸血症伴MMA的cbl其他缺陷类型如cblD、cblF、cblJ和cblX，导致TMA报告更为罕见。推测有其他因素参与TMA的发生。本例患者肾活检的特殊之处在于合并免疫复合物介导肾小球肾炎，目前文献未见相关报道。从一元论考虑与MMA相关，具体的发病机制不明。

推荐羟钴胺补充钴胺素并最大限度地提高缺乏酶的活性，肌肉注射优于口服。叶酸和甜菜碱促进同型半胱氨酸代谢转化为甲硫氨酸。MMA常合并继发性肉碱缺乏，左卡尼汀与有机酸结合，形成水溶性代谢产物从尿液排出体外，促进有机酸的排泄。需要注意的是，cbl代谢障碍C型MMA患者的维生素B12水平并不缺乏。维生素B12水平正常并不是cbl功能缺陷可靠的指标。疾病预后与疾病类型、诊断早晚及长期合理治疗有关。部分患者经药物积极治疗后，肾功能明显改善，甚至摆脱透析。血浆置换及补体C5抑制剂依库珠单抗并不能改善此类患者TMA预后。本例患者维生素B12及叶酸水平正常，给予维生素B12甲钴胺替代治疗，经积极治疗后，生化指标改善，其长期预后有待随访进一步观察。