正值全球第五波疫情不断发展之时，多国又相继报告儿童不明原因急性重型肝炎，这很容易让人发生联想，当初新冠肺炎（COVID-19）也曾被称为“不明原因肺炎”。对此人们对之十分恐慌和困惑，提出了一系列问题：这个急性肝炎究竟是何时开始的？已经扩散到哪些国家？有什么临床特点？它的病因是什么？本病流行对我国有什么意义？应该如何应对？对于这些问题，王宇明教授复习了大量的资料，进行了思考和分析，相信他的回答将会对大家大有裨益和启发。

问

最近多国报告儿童不明原因急性重型肝炎何时开始？各国发生分布如何？该病有什么临床特点？

王宇明教授：关于开始的时间尚无一致意见。英国的报道，最早的病例是2022年1月。然而，以色列一家儿童医学中心在过去14个月内报告了12名儿童不明原因肝炎病例。2021年11月，美国亚拉巴马大学伯明翰分校 Marnix E. Heersink 医学院和亚拉巴马州儿童医院（University of Alabama at Birmingham Marnix E. Heersink School of Medicine and Children’s of Alabama）的临床医生向美国疾病控制和预防中心（CDC）通报了5名严重肝损伤的儿科患者，其中包括3名急性肝衰竭（ALF）患者。

根据世界卫生组织（WHO）4月23日的报告，截至4月21日，欧美至少已有12个国家的169名儿童感染这种不明原因肝炎，其中英国人数最多114例，西班牙13例，以色列12例，美国9例，丹麦6例，爱尔兰不到 5 例，荷兰 4 例，意大利 4 例，挪威2例，法国2例，罗马尼亚1例，比利时1例。儿童感染后，会出现巩膜皮肤变黄、腹泻、呕吐、腹痛、关节痛和肌肉痛等症状。普遍病情较重，迄今已有1人死亡，17人需要进行肝移植。近期，儿童不明原因肝炎已蔓延到亚洲国家。据悉，日本4 月 21 日报告了一名疑似病例，但该患儿新冠病毒和腺病毒检测结果均为阴性。

根据现有报告，可以总结此次急性肝炎特点为：①病因不明；②多国散发；③幼龄化的特点比较突出，大多数都是13岁以下的儿童；④症状包括发烧、疲劳、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、小便色深、大便色浅、关节痛和黄疸。其中，部分患儿病情严重，需要紧急肝移植。

问

此次儿童不明原因急性重型肝炎的病因是什么？各国专家有统一意见吗？

王宇明教授：此次急性重型肝炎呈现多国散发，在流行速度、广度和强度方面均与既往病毒性肝炎不同，因而病因确定并非易事。

目前广受讨论的病因主要有以下四种：

第一种意见认为与新冠病毒（SARS-CoV-2）感染有关。在以色列报告的12名儿童不明原因肝炎中，11名曾感染新冠病毒。在将其他可能病因排除后，以色列卫生部认为，12名患儿中的5名属于COVID-19后遗症，从SARS-COV-2感染到肝炎发病，时间间隔约为3.5个月。法国国家科学研究院研究主任Jean-Marc Sabatier博士表示，该急性肝炎符合COVID-19疾病，以色列相关专家怀疑，该急性肝炎或许是由SARS-COV-2的变种或亚变种（例如奥密克戎新重组毒株XE、XD等）引起的。

目前，关于COVID-19后遗症有几种比较常见的类型：嗅觉和味觉的短暂改变甚至消失、小脑萎缩、呼吸困难及性功能障碍等。庆幸的是，大部分人的嗅觉和味觉都会很快恢复。此外，儿童感染了SARS-COV-2之后，会出现多系统炎症综合征（MIS-C）。我国香港奥密克戎疫情的数据表明，有多系统炎症综合征的儿童，在康复后的两到五周之内，会有高烧、皮疹、腹泻等症状。而SARS-COV-2变异毒株德尔塔，其轻症患者基本不会有后遗症，中重症患者有可能会出现例如咽痒、干咳、肺部不适、失眠等症状，少数人会出现胸闷气短、呼吸困难的症状。WHO的COVID-19技术负责人、美国传染病流行病学家Maria Van Kerkhove表示，目前为止，关于德尔塔克戎变异株的更多研究正在进行中，目前还未看到严重程度的变化。因此，目前还无法确定本次西方国家的儿童不明原因急性重型肝炎与COVID-19及其后遗症有关。

第二种意见认为与腺病毒感染有关。英国的研究数据显示，77%病例的腺病毒核酸检测呈阳性。越来越多的数据表明，这些病例并非因所有已知常见的肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒）所引起，而是可能由一种名为F41的腺病毒所致。初步调查认为，最有可能的解释是，不明原因急性肝炎与过去两年多COVID-19大流行下的长期封锁有关。人们很少特别是儿童接触到平时常见的腺病毒，对之也没有免疫力。随着欧美国家的重新开放，腺病毒感染猛增，部分患儿出现严重反应。

在美国亚拉巴马州报告的5名严重肝损伤的儿科患者中，腺病毒检测全部呈阳性。所有儿童既往都很健康，没有人患有COVID-19。从2021年10月到2022年2月，该医院确定了另外4名患有肝炎和腺病毒感染的儿科患者，共有9名患者入院；所有5个被测序的人都发现了腺病毒41型感染。在两名患者中，通过定量聚合酶链反应（qPCR）检测，血浆样本中的腺病毒呈阴性，但在使用全血重新检测时，两名患者均为阳性。目前尚无病人死亡。

通常，人类腺病毒感染主要引起呼吸系统和消化系统感染，但几乎在人类的所有脏器中均曾分离出腺病毒。过去有关腺病毒所致肝炎的报道非常少见，但并不排除这种可能。斯坦福大学就报道过12例腺病毒肝炎，发生在免疫功能低下的人群中，笔者主编的实用传染病学第四版（2017年）就有记载。在动物中，腺病毒引起的肝炎就相对比较常见，比如犬传染性肝炎就是一种由犬腺病毒I型所致急性传染病。这种病毒主要感染幼犬、狐狸、狼、浣熊、水貂、土拨鼠等。

不过，也有专家认为，已知的腺病毒感染并不致命。如果这些重症肝炎真的是腺病毒感染导致的，那这可能是一种具有独特临床症状的全新变种。另一种可能是，这是一种常规流行的腺病毒变种，只不过感染后对儿童造成的影响更严重。从目前所有的调查中，还不能确定腺病毒就是导致这种肝炎的直接原因，有可能是诱发因素。

有人认为，新冠病毒和腺病毒的感染路径相似，在与新冠病毒争抢感染赛道的过程中，腺病毒完全有可能寻找到更适合自己的感染路径，攻击新冠病毒不太“喜欢”的肝脏。

第三种意见认为并非新冠病毒或腺病毒。日本的一名病例检测结果表明，新冠病毒和腺病毒检测均呈阴性。故认为和这两种原因无关。目前，日本仍在调查其感染原因。

第四种意见认为系因儿童免疫系统减弱所致其他病毒感染。英国卫生安全局有研究人员推测，可能是COVID-19大流行期间，儿童免疫系统脆弱，更容易因病毒感染而患上严重疾病。

虽然目前还不能完全明确病因，但是有一点可以肯定，由于英国所有的患儿都没有接种过新冠疫苗，提示这次儿童肝炎与接种COVID-19疫苗产生的不良反应没有关系。

综上所述，不明原因疾病的病因有待进一步调查研究，其致病性究竟如何还需进行相关基础和临床研究。

问

作为我国肝病领域的专家，您对于此次儿童不明原因急性重型肝炎的流行有何见解？我国应该如何应对？

王宇明教授：从目前的现有数据来看，还不能明确这次不明原因肝炎会成为新的传染病。其理由如下：一是目前来看，病例总数不到200例，在全球庞大的人口基数面前并不显著；二是从诸多病例研究中发现，各国的病例主要集中在医院内，仍不清楚是通过消化道、呼吸道还是血流感染在院内传播，扩散并没有遵循生物规律，而是跳跃性分散出现在世界各地；三是尚不能确认是同一个病因传播导致，迄今也仍无证据表明该病是否会传染。此外，目前不明原因急性肝炎的诊断尚未完全统一。WHO宣布了一个暂时的诊断标准后，日本对照标准才发现他们也有不明原因急性肝炎。从过往的数据来看，本来就有5%～30%的急性肝炎是不明原因的。也有可能现在这一百多例不明原因肝炎只是暂时被粗略归类在一起，并非很多人所说的肝炎快速从英国传到了日本。在我国儿童中不明原因肝炎所占比例有多少？笔者个人认为大概是偏低的，主要原因是我国甲、乙、丙、丁、戊型肝炎都不少见。

基于目前WHO的报告，腺病毒作为儿童不明原因肝炎病因的证据相对更多。虽然如此，笔者个人认为结论还为时过早。这是因为，迄今腺病毒常见呼吸道和消化道感染，过去仅在免疫功能低下的人群中报道过少数腺病毒所致肝炎。以40型和41型腺病毒为代表的F亚属具有嗜胃肠道的特性，与儿童腹泻密切相关，但一般来说也不会引起肝炎。

对笔者最熟悉的病毒性肝炎来说，迄今有甲、乙、丙、丁、戊型肝炎。有不少人称之为“甲乙丙丁戊，开个中药铺”，但实际上病毒性肝炎是非常复杂的，至少远远超过了“中药铺”。曾经有人说，“Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine（谁了解病毒性肝炎，谁就了解了整个医学）”。           

顾名思义，病毒性肝炎的病原均为嗜肝性病毒，而腺病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、单纯疱疹病毒-1型和2型（HSV-1及HSV-2）、带状疱疹病毒、人类疱疹病毒6型及人类细小病毒B19V等感染虽然可导致肝脏炎症，但属于全身感染的一部分，并不包括在专门的“病毒性肝炎”范畴内。虽然对病毒性肝炎的描述时间可以追溯到很早以前，甚至到了希波格拉底时代，但是对其真正的突破性进展都在20世纪60年代以后，与我的记事和从医时间是一致的，因而我国同行对之非常熟悉。包括笔者所在单位，90年代初期都参加过寻找和鉴定新的肝炎病原体的研究，其结果可以想象，大多都是“竹篮打水一场空”。其实，这就是科学，并不奇怪。

当时红极一时的发现只有两个：“庚型肝炎病毒（HGV）”最早发现于1966年，因其无明确嗜肝性而存在争议。而1994年报道的所谓的“己型肝炎”实为变异的乙型肝炎。因此，这两种病毒均未列入病毒性肝炎范畴。

虽然全球新病原体在不断增加，但是它是有一定规律的，其中冠状病毒的变异威胁最大，先后有严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征冠状病毒（MARS）和现在的COVID-19。对照之下，有关病毒性肝炎的描述已有数千到数十年的时间，而真正的新病原体极其少见，1989年以来没有任何新发现。因此，尽管当前的儿童不明原因急性重型肝炎病原体是一种新型肝炎病毒的可能性很大，但是迄今为止有关认识是极其初步的，甚至连文章数据都没有正式发表，只是官方和媒体的报道，必须谨慎对待。值得注意的是，过去曾有不明原因的肝炎如雷耶综合征（Reye Syndrome），最初认为系病毒感染，如流感病毒A和B、水痘病毒感染所致，实际后来证实与服用阿司匹林有关。近二十年前的SARS研究中，曾经有人在病人肺部找到衣原体，从而产生错误的结论。但这些都被称为“可以原谅的错误”。

有关病因和病原体的寻找和鉴定，首先是应用流行病学病因学研究方法找出病因线索并弄清传播途径，再从微生物学及分子生物学角度找出原因。主要步骤是依靠描述性研究（descriptive study）探索疾病的可能危险因素并提出病因线索，然后选用病例-对照研究（case-control study）或队列研究（cohort study）对病因假说进行检验，有时还需要试验研究进一步证实假说（图1）。当务之急，应该肝脏样本进行活检，利用下一代的测序（NGS数据库）获得病原体基因序列，并进一步鉴定未明病原体。

很多病友和朋友问笔者，这个疾病会不会变成像新冠肺炎那样形成全球大流行态势？笔者的回答是：绝不可能，它与COVID-19不可同日而语。但是，我国仍应加强不明原因肝炎的防范措施，有必要按照腺病毒进行防治。

腺病毒感染其实是较常见的疾病，主要在春冬季流行，婴幼儿、老人和免疫力低下者属于易感群体，幼儿园、大学、兵营等场所中容易发生群体性感染。它可以通过飞沫、粪-口途径或接触传播，但目前国内尚无针对腺病毒的疫苗，只能通过做好个人卫生（勤洗手、避免与患者密切接触）、佩戴口罩等进行防护。。有人认为，部分新冠疫苗采用的是腺病毒载体疫苗，但腺病毒载体疫苗已经剔除了腺病毒中与复制有关的基因，使得腺病毒在体内无法复制，因此不必担心因接种腺病毒载体疫苗而感染腺病毒。

图1  寻找未明病因研究示意图

参考文献

1.       World Health Organization (15 April 2022). Disease Outbreak News; Acute hepatitis of unknown aetiology - the United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

2.       World Health Organization (23 April 2022). Disease Outbreak News; Multi-Country – Acute, severe hepatitis of unknown origin in children.

3.       Marsh K, Tayler R, Pollock L, et al. Investigation into cases of hepatitis of unknown aetiology among young children, Scotland, 1 January 2022 to 12 April 2022[J]. Eurosurveillance, 2022, 27(15): 2200318.

4.       Acute childhood hepatitis : a link with Covid-19[EB/OL]. French Daily News. 2022/2022 -04 -24. .

5.       王慧芬，苏海滨. 腺病毒感染. 见：王宇明, 李梦东. 实用传染病学（第4版）. 人民卫生出版社, 2017: 513-515.

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