每年我国新增黑色素瘤患者超过2万例，自BRAF抑制剂问世以来，黑色素瘤近40年的治疗格局被彻底改变。而BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联用又进一步提高了BRAF突变阳性患者的预后，这也标志着BRAF突变阳性黑色素瘤患者治疗正式进入双靶时代！基于此，11月14日，由北京大学肿瘤医院郭军教授、四川省肿瘤医院林桐榆教授、大连医科大学附属第一医院刘基巍教授共同担任大会主席，邹征云、张晓实、李文才三位教授作为主持，与国内黑色素瘤领域专家齐聚北京嘉里中心，一同见证达拉非尼+曲美替尼（D+T）在全国上市。大咖们聚焦黑色素瘤的分子基础、精准诊疗、D+T方案应用前景等热点问题，呈现了一场学术盛宴！现撷精取要，以飨读者。

学术讨论环节由四川大学华西医院石虎兵教授探讨黑色素瘤的分子基础开始，详述恶性黑色素瘤的生物学特点，BRAF突变阳性的患者耐药性发生率更高、结局更差，存在BRAF突变的黑色素瘤临床表现更恶。必须关注的是高加索人群中95%的黑色素瘤患者分型为皮肤型，而中国的黑色素瘤患者中一半以上为肢端和黏膜型，其中更是有1/4患者存在BRAF突变，治疗方案不能照搬欧美国家相关研究结果。虽然BRAF抑制剂的问世改善了这一群体的治疗理念，但其耐药性问题又为临床提出了另一巨大挑战。通过对BRAF抑制剂耐药性的研究，发现BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可以在一定程度上改变耐药细胞的敏感性，这一研究结果为中国BRAF突变阳性的黑色素瘤患者带来了新的曙光。

南方医科大学皮肤病医院胡刚教授结合国际III期临床研究COMBI-d/v为我们阐述了D+T双靶方案在BRAF突变阳性的黑色素瘤患者中应用的底层逻辑。研究数据显示该群体应用D+T双靶方案，中位无进展生存时间（PFS）达11.1月，中位总生存期（OS）更是达到了25.9月，疗效可谓惊艳。但这一成功的经验能否在中国患者中复制呢？在亚洲患者的NCT02083354研究中，数据显示D+T双靶方案在中国患者中同样显示了良好的疗效和药物安全性。其中D+T双靶方案一线治疗客观缓解率（ORR）更是高达86.7%，中位PFS、中位OS分别达到11.2月、24月！但总体人群对应指标中，数值均较一线治疗低，依次为71.7%、9.33月、21.1月。这提示D+T双靶方案是中国BRAF V600晚期黑色素瘤患者一线治疗首选，且一线治疗获益显著优于后线治疗。D+T双靶方案不仅仅只局限于临床研究，各大权威指南也在陆续将这一助益患者预后的方案正式编录在册：2020 CSCO已将D+T双靶方案作为不可切除BRAF V600突变黑色素瘤患者的一线治疗方案，充分肯定了其疗效。我相信通过在临床推广D+T双靶方案，我国BRAF V600晚期黑色素瘤患者的预后将迈向更高的台阶。今年CSCO指南中将所有黑色素瘤患者治疗前都应接受BRAF基因检测作为I类专家推荐。对此在这一节的学术讨论中为我们阐述了其底层逻辑和检测方法。胡刚教授指出，中国黑色素瘤患者BRAF突变占比高达23.9%，基于D+T双靶方案在BRAF V600突变患者群体中的良好的反应和安全性，治疗前若能检出这部分患者，是及早给予针对性用药的保障，将会显著提高其生存预后。临床中BRAF突变常用检测方法包括免疫组化、聚合酶链式反应（PCR）检测、一代测序、高通量测序等。从检测灵敏性、价格、可及性等角度考虑，优先推荐突变扩增系统-PCR（ARMS-PCR）。胡刚教授也在小结中再次强调：应加强多科室合作，以提高黑色素瘤的送检率和BRAF阳性检出率，使黑色素瘤BRAF阳性患者及时得到精准治疗。

不仅在晚期BRAF V600突变黑色素瘤，CSCO指南同时将D+T双靶方案作为辅助治疗手段，这意味着什么？从福建省肿瘤医院陈誉教授回顾我国黑色素瘤患者的治疗变革中可见一斑。对于可切除的黑色素瘤患者来说，术后较高比例的残留微转移，是患者复发和死亡的根源，而传统的干扰素辅助治疗，无论是从疗效还是安全性方面都还不尽如人意，其中BRAF突变患者的预后更差。COMBI-AD是第一个成功证实黑色素瘤患者可以从靶向辅助治疗中获益的临床研究，其研究数据显示D+T双靶方案辅助治疗期间（1年内）复发率仅有5%，远远低于纳武单抗（Nivolumab）的27%和帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的21%。在今年更新的COMBI-AD研究结果中，5年PFS更是达到了52%，3年OS也达到86%。D+T双靶方案作为黑色素瘤患者术后辅助治疗方案不仅取得了惊艳的疗效，其在安全性方面的表现也值得一笔浓墨。其最常见不良事件（AE）为发热，99%以上发热患者经剂量调整后可完全恢复，且为处理发热进行的剂量调整不影响患者PFS和OS获益。可以说D+T双靶方案作为黑色素瘤患者术后辅助治疗的升级手段，将会造福我国更多BRAF突变阳性的黑色素瘤患者。

同时陈誉教授为我们解析多种创新药物在我国黑色素瘤患者治疗中该如何排兵布阵。郭军教授已经在开场致辞中强调，免疫制剂在中国患者群体中的应用较靶向药物相比的情况不容乐观，可能的原因是与皮肤型黑色素瘤相比，肢端型患者的肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）和肿瘤突变负荷（TMB）更低，导致此类患者对免疫治疗的敏感性降低。与此同时多项大型临床研究的数据已经证实接受一线靶向治疗、二线免疫治疗的患者临床获益最高，提示一线靶向治疗是更适合中国黑色素瘤患者群体的方案。除此之外也介绍了前瞻性及回顾性的小样本研究，证实三线重启靶向治疗的可行性。方美玉教授更是给出了浙江省肿瘤医院多例一线靶向、二线免疫、三线重启靶向的成功治疗经验，为将来开展更多相关临床研究注入了极大的信心，而这也正是未来黑色素瘤序贯治疗的热点研究方向，期待更丰富的基于中国患者的真实数据！

（本文由陈誉、胡刚教授审校）